Nitric Oxide Regulation during Anti-tumor Immunotherapy

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Tumörer kan på olika sätt hämma immunsystemet och detta kan vara orsaken till varför immunterapi mot tumörer oftast inte lyckas. Denna nedreglering av immunförsvaret kan medieras av faktorer producerade från tumörcellerna själva eller så kan den följa efter en stark immunstimulering som satts igång av immunterapi. Kväve monoxid (NO) har visats vara en av de ämnen som kan mediera detta, både hos patienter med tjocktarmcancer och patienter med hjärntumörer. Målet med denna avhandling var att klargöra rollen av NO medierad immunhämning i två råttmodeller, en med lever metastas av tjortarmscancer och en intra-cerebral hjärntumör modell. Samtidigt ville vi undersöka om hämningen av det NO inducerande enzymet (iNOS) skulle kunna motverka immunhämningen och därmed kunna förbättra anti-tumör immunterapier. I studie I-IV undersökte vi både ospecifika och specifika iNOS hämmare i kombination med immunterapi, och vi visade att dem specifika iNOS hämmaren var bättre på att förstärka olika immunreaktioner. Den specifika hämmaren MEG var mest effektiv. MEG behandling i kombination med cykokin (IFN-?) baserad immunterapi resulterade i förlängd överlevnad och ökade botfrekvensen tre gånger i råttmodellen med intra-cerebral hjärntumör. Inhibitionen av NO med MEG var tidsberoende, och den förlängda överlevnaden uppnådes endast när MEG administrerades efter mer än en immuniseringsomgång. Effekten av MEG verkade bero på aktivering av både det lokala och systemiska immunförsvaret. Behandlingen med MEG ökade lymfocyt antalet både i mjälte och i dränerande lymfkörtlar (de djupa cervikala lymfkörtlarna). I de djupa cervikala lymfkörtlarna, ökade MEG behandlingen antalet CD4+ T celler men påverkade inte antalet B celler. Dessutom, så reducerade MEG de auto-reaktiva och hämmande CD8+CD25+ T cellerna. I tjocktarmscancer modellen visade vi att även en annan supprimerande molekyl, prostaglandin E2 spelar roll, vilket induceras av enzymet cyklooxygenas (COX). Samtidig inhibition av NOS och COX resulterade i förstärkta immunreaktioner, upp till sex gånger större jämfört med hämning av var enzym för sig. MEG i kombination IL-18/IFN-? immunisering reducerade tumörvolymen upp till 50 % i råttor med tjocktarmscancer. MEG har i tidagare studier visats att hämma både iNOS och COX, vilket kan förklara dess överlägsna effekt jämfört med andra NOS hämmare.