Endogenous activators of the pain receptor TRPV1 From cell to man

Sammanfattning: N-acyletanolaminer (NAE) tillhör en växande grupp av kroppsegna lipider, som påverkar en mängd olika receptorer och jonkanaler. En sådan substans är anandamid, som finns i hjärnan och många andra organ. 1992 visade en grupp forskare att anandamid aktiverar receptorn för ?9-tetrahydrocannabinol (cannabinoidreceptorn) i centrala nervsystemet. Anandamid och andra NAE bildas vid receptor aktivering eller då celler utsatta för stress. Anandamidnivåerna ökar under många patologiska tillstånd, såsom vävnadsskada, ischemi och inflammation. Fettsyraamidhydrolas är ett enzym, som svarar för nedbrytningen av anandamid och andra NAE. Både in vivo studier genomförda på försöksdjur och in vitro experiment utförda på isolerade vävnader visar att anandamid har olika effekter på det kardiovaskulära systemet såsom hypotension, bradykardi och vasodilatation. Makrofager, monocyter, kärlendotelceller och sensoriska nerver har förmåga att bilda anandamid och andra NAE. Mekanismerna bakom de kadiovaskulära effekterna av anandamid är inte helt kartlagda, men verkar vara beroende av de experimentella förutsättningar, som till exempel administrationssättet. Anandamid kan vidga isolerade blodkärl genom att aktivera den så kallade kapsaicinreceptorn (TRPV1), som är belägen på sensoriska nerver i kärlväggen. Aktivering av TRPV1 leder till en frisättning av neuropeptiden kalcitoningenrelated peptid, som är en mycket effektiv vasodilator. TRPV1 är en oselektiv katjonkanal tillhörande familjen transientreceptorpotentialkanaler (TRP). Denna kanal aktivares bland annat av kapsaicin, som är den brännande substansen i chilipeppar. I den här avhandlingen visar vi att metanandamid, som är en syntetisk analog till anandamid, ger upphov till en vasodilatation i mesenterialkärlbädden på råtta genom att aktivera TRPV1 på sensoriska nerver. Anandamid orsakar också en vasodilatation i huden på människa och denna effekt, som är känslig för den selektiva TRPV1 antagonisten kapsazepin, kan reproduceras av andra TRPV1 agonister, såsom kapsaicin och olvanil. De kroppsegna lipiderna N-linolenoyletanolamin (18:3 NAE), N-linoleoyletanolamin (18:2 NAE), N-oleoyletanolamin (18:1 NAE) and N-stearoyletanolamin (18:0 NAE) uppvisar strukturella likheter med anandamid, men till skillnad från denna kan de inte aktivera cannabinoidreceptorn. Vi kan nu visa att dessa lipider förekommer i både kärlvävnad och sensoriska nervganglier i mängder, som i vissa fall vida överskrider nivåerna av anandamid. 18:3 NAE, 18:2 NAE and 18:1 NAE, men inte 18:0 NAE and oleinsyra, aktiverar TRPV1 i blodkärl från råtta och motsvarande jonkanal från människa när den uttryckts artificiellt i eukaryota celler. Den här studien visar tydligt att metanandamid kan orsaka vasodilatation i den isolerade mesenterialkärlbädden från råtta genom att aktivera TRPV1 på primärsensoriska nerver. Dessutom visar vi att anandamid genom att aktivera TRPV1 kan öka blodflödet i huden på människa. Detta är den första gången någon visar en biologisk effekt av anandamid på människa. Vi har även identifierat flera endogena substanser, tillhörande den kemiska gruppen NAE, som kan aktivera TRPV1. Dessa omättade lipider, som alla saknar aktivitet på cannabinoidreceptorer, skulle kunna verka tillsammans med andra kroppsegna TRPV1 modulatorer såsom anandamid och lipoxygenasprodukter vid olika tillstånd förknippade med aktiveringen av kapsaicinkänsliga sensoriska nerver. Smärta, inflammation, vävnadsischemi och blåsfunktionsrubbningar är exempel på sådana tillstånd.