Cerebellar pathways and mechanisms in classical conditioning

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Hjärnan ansvarar för styrningen av vårt beteende. Exempelvis kan skador på hjärnan vara förödande för vår motorik eller förändra vår personlighet. Hur hjärnan exakt ger upphov till vårt beteende är i huvudsak okänt men hjärnans betydelse för vissa delar av vårt beteende har studerats genom att bryta ner vårt beteende i avgränsade, identifierbara beståndsdelar. Ett avgränsat beteende som har studerats ingående är klassisk betingning, en fundamental form av associativ inlärning. Klassisk betingning beskrevs först av den ryske fysiologen Ivan Pavlov. Under sina studier på matsmältningsapparaten, för vilka han fick nobelpris 1904, lade Pavlov märke till att försökshundarna började utsöndra saliv redan när de såg att mat skulle placeras i deras munnar. Pavlov studerade sedan denna salivutsöndring systematiskt genom att presentera ljudet av t ex en metronom eller av bubblande vatten samtidigt som mat placerades i hundarnas mun. Före denna träning utsöndrade hundarna saliv varken till ljudet av metronomen eller det bubblande vattnet men efter träning kunde det associerade ljudet utlösa en salivering. Maten benämndes obetingad stimulering medan det associerade ljudet benämndes betingad stimulering. Den nya inlärda saliveringen som utlöstes av tonen benämndes betingad respons. Pavlovs studier har haft en avgörande betydelse för inlärningsstudier inom en rad olika ämnesområden, inte bara klassisk betingning, och flera av hans termer används flitigt fortfarande idag. Att klassiskt betingade responser synonymt benämns Pavlovs betingade responser är bara ett exempel. Blinkreflexen har varit ett vanligt modellsystem för att studera klassisk betingning. I denna avhandling betingades blinkreflexen hos illrar genom att stimulerades frambenet elektriskt som betingad stimulering och ett område alldeles bredvid ögat som obetingad stimulering. Från början utlöser enbart ögonstimuleringen en blinkning men efter träningen till frambens stimulering och ögonstimulering kommer även tonen att utlösa en blinkning. Att denna association lärs in i lillhjärnan är idag relativt klart även om det fortfarande diskuteras huruvida detta verkligen har bevisats. Vilken väg den betingade och den obetingade stimuleringen tar till lillhjärnan är mer osäkert och har inte demonstrerats. I denna avhandling har därför lillhjärnans inflöden och dess roll i klassisk blinkbetingning studerats. I delarbete 1 visas vilken signalväg den betingade stimuleringen tar till lillhjärnan. Hos tränade illrar ersattes den betingade frambensstimuleringen med en direktstimulering av den ena av två möjliga signalvägar till lillhjärnan - de s k mosstrådarna. Denna stimulering kunde genast, d v s utan ytterligare träning, utlösa den betingade blinkningen. Även om detta starkt talar för att stimuleringen verkligen aktiverade fibrerna som normalt förmedlar den betingade stimuleringen till lillhjärnan, finns det alternativa förklaringar. En möjlighet är att mosstrådsstimuleringen även utlöste signaler tillbaka ner i hjärnstammen och att ett minne i hjärnstammen aktiverades. Denna förklaring kunde dock uteslutas eftersom den betingade blinkningen inte påverkades när signalvägen ner i hjärnstammen blockerades. En annan möjlighet är att mosstrådsaktiviteten passerade rakt igenom lillhjärnan och aktiverade ett minnesspår i en efterliggande hjärnstruktur. Om minnesspåret finns i en efterliggande hjärnstruktur är det rimligt att förvänta sig att stimulering av lillhjärnans utflödesväg utlöser en betingad blinkning. Även denna förklaring kunde uteslutas eftersom betingade blinkningar aldrig kunde utlösas när lillhjärnans utflödesväg stimulerades. Den enda förklaring som återstår är att mosstrådarna aktiverade ett minne i lillhjärnan. Delarbete 1 är den första studie som har kunnat visa att mosstrådarna verkligen förmedlar den betingade stimuleringen till lillhjärnan. I och med att signalvägen till lillhjärnan nu är känd blir det möjligt att studera exakt vilka aspekter av klassisk blinkbetingning som lillhjärnan verkligen styr. I delarbete 2 och 3 studeras två aspekter av klassisk betingning. Delarbete 2 visar att den temporala kontrollen av den betingade blinkningen är normalt när det utlöses av mosstrådsstimuleringen. Mekanismen för den temporala regleringen av den betingade blinkningen sitter snarare i lillhjärnan. Delarbete 3 visar att de nervceller som kan bibehålla en betingade stimuleringen "i minnet" en kort tid sannolikt är belägna i lillhjärnan. Här stimulerades mosstrådarna med extremt korta stimuleringar vilka kunde överbrygga ett s k trace intervall och utlösa en betingad blinkning. Mekanismen för överbryggningen av ett trace sker i lillhjärnan. Ovan nämndes att en möjlig signalväg till lillhjärnan är via mosstrådarna. Den andra inflödesvägen är de s k klättertrådarna. Att den obetingade stimuleringen tar denna väg till lillhjärnan har föreslagits men denna hypotes har inte fått något experimentellt stöd. Ett sätt att studera klättertrådarnas betydelse för förmedlingen av den obetingade stimuleringen vore att stimulera den s k nukleoolivära banan. Den nukleoolivära banan hämmar nämligen klättertrådarna specifikt. För att kunna använda denna stimulering som verktyg krävs dock detaljerad kunskap om banans hämmande effekt. I delarbete 4 kartlades därför tidskurvan för hämningen samt den hämmande banans placering. Kartläggning kommer att utgöra en grund studier på klättertrådarnas roll vid blinkbetingning.