Nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO): A novel class of messenger molecules regulating insulin and glucagon secretion

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Kväveoxid (NO) och framför allt kolmonoxid (CO) tillhör de giftigaste gaserna man känner till. Vem har inte läst i kriminalromaner om hur människor stängts in i garage och gasats ihjäl med kolmonoxid från arbetande bilmotorers avgasutsläpp. Under det senaste årtiondet har man kunnat visa att dessa gaser i själva verket bildas i vår egen kropp och att de utgör signalmolekyler i många livsviktiga kroppsfunktioner bland annat i vår hjärna. Vi har under de senaste åren intensivt undersökt huruvida dessa gaser möjligen kan bildas inte bara i hjärnan utan också i hormonbildande (endokrina) celler som till exempel i de insulinproducerande b-cellerna i de så kallade Langerhanska öarna, som ligger insprängda som just "öar" i vår bukspottkörtel (pankreas). Vi och andra har härvid funnit att NO bildas i öarnas b-celler och vi har också, som första forskargrupp, kunnat visa att CO kan bildas i jämförelsevis stora mängder i b-cellerna. Vi har gjort omfattande studier för att kartlägga hur NO och CO påverkar insulinsekretionen och vi har erhållit ganska starka evidens för att båda gaserna är av betydelse i detta hänseende och således också kan vara av betydelse för uppkomsten av vissa former av diabetessjukdomen. Från aminosyran L-arginin bildas under inverkan av enzymet NO-syntas en annan aminosyra L-citrullin och samtidigt utvecklas ekvivalenta (lika) mängder av gasen NO. Genom att mäta mängden bildat L-citrullin kan vi således uppskatta mängden NO, som utvecklas i olika vävnader. Att mäta NO "i gasform" är nämligen mycket svårt eftersom NO-molekylen är mycket reaktiv och reagerar nästan så fort den bildas med praktiskt taget "vad som helst". Denna hyperreaktiva egenskap hos NO gör att den reagerar med och förstör livsviktiga DNA-segment, enzymer och andra proteiner i de insulinproducerande b-cellerna, vilka till slut kan duka under och dö. Denna kväveoxidens roll under utvecklandet av ungdomsdiabetes (typ1) är idag accepterad som en av troligen flera orsaker till denna typ av diabetes. Kolmonoxidmolekylen delar många viktiga egenskaper med NO, men den skiljer sig på en viktig punkt: den är inte lika reaktiv. Detta gör att den kan transporteras längre sträckor i kroppen. Den har inte heller samma cytotoxiska (cellförstörande) effekter som NO. CO bildas från blodfärgämnet heme, vilket frigörs från hemoglobin i blodet när de röda blodkropparna dör. Den största mängden CO bildas därför i de organ i kroppen där de röda blodkropparna bryts ned nämligen i levern och mjälten. Vi har visat att bukspottkörtelns endokrina del, de Langerhanska öarna innehåller stora mängder av det CO-bildande enzymet heme oxygenase. CO-produktionen i öarna är ca 10 ggr större än NO produktionen. Men varför finns det ett CO-bildande enzym i de insulin- och glukagon- bildande cellerna i bukspottkörteln? De har ju ingenting med destruktionen av de röda blodkropparna att göra. Att kunna besvara denna fråga är ett av våra viktigaste projekt just nu. Vi har hittills funnit att CO bildad i de Langerhanska öarna stimulerar sekretionen av både insulin och glukagon troligen via ökning av den intracellulära "budbäraren" cykliskt GMP. En annan kanske viktigare egenskap hos den bildade kolmonoxiden är att den kan binda till NO-syntas enzymet och hämma bildningen av b-cell toxiskt NO. Det verkar alltså som om heme oxygenase-CO systemet motverkar effekterna av den farliga kväveoxiden i de Langerhanska öarna. Teoretiskt skulle man därför kunna tänka sig att en framtida behandling som kan öka öarnas CO-utveckling skulle kunna förhindra utvecklingen av vissa former av diabetes eller i varje fall försena insjuknandet.