Hirschsprung´s Disease & Gastroesophageal Reflux. Aspects on Two Gastrointestinal Motility Disorders in Childhood

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Det enteriska nervsystemet (ENS) utgör mag-tarmkanalens eget nervsystem, ibland refererat till som “the second brain” då det uppvisar stora likheter med det centrala nervsystemet (CNS). Rubbningar i ENS ger bland annat störningar i tarmens motorik. Denna avhandling handlar om två sjukdomar i mag-tarmkanalen hos barn som bägge är uttryck för en rubbad motorik; Hirschsprung´s sjukdom och gastroesophageal reflux sjukdom. Hirschsprung´s sjukdom (HD) är en modellsjukdom för en defekt i ENS. Vid denna saknas nervceller i tarmväggen oftast i den sista delen av tjocktarmen. Sjukdomen är medfödd och drabbar cirka 1/5000 nyfödda. Missbildningen medför en mycket allvarlig tarmfunktionsrubbning som kräver en operation ofta direkt efter födelsen för borttagande av den sjuka delen av tarmen, och ibland krävs en tilfällig kolostomi (tarmöppning på magen). I delarbete II har vi utvärderat livskvaliteten (QoL) hos vuxna individer som under barndomen har blivit opererade för HD. 42 patienter av 47 (89%) deltog i studien genom att besvara två frågeformulär (SF-36 och GIQLI). Det visade sig att vuxna opererade för HD i barnaåren hade lika bra QoL som jämnåriga. Kvinnor som opererats hade dock en sämre allmän och mental hälsa jämfört med jämnåriga kvinnor. Det visade sig även att ju större del av tjocktarmen som varit drabbad desto mer sannolikt var att det påverkade patientens livskvalitet som vuxen. Olika operationsmetoder har varit beskrivna för HD. På Barnkirurgiska kliniken har vi tidigara använt oss av en metod (Duhamel) för att avlägsna den sjuka delen av tjocktarmen och återställa ändtarmsfunktionen vilket krävt att buken öppnas. Sedan år 2005 har vi använt en metod (TERPT) som innebär att den sjuka delen av tjocktarmen avlägsnas via ändtarmsöppningen utan att öppna bukhålan. I delarbete III har vi jämfört kort-tids (2 år) resultat efter de två olika operationsmetoderna för HD i nedersta delen av tjocktarmen. Denna visade att patienterna som blev TERPT opererade hämtade sig snabbare, kunde börja äta tidigare och krävde mindre smärtstillande behandling efter operationen. De hade även kortare vårdtid på sjukhuset och krävde färre re-operationer på de två åren jämfört med de patienter som opererats med den äldre metoden (Duhamel). Kosmetiskt är det även en stor vinst för patienten med TERPT operationen då man slipper ärr på magen. En del i vårt övergripande projekt har varit att experimentell kunna utvärdera möjligheten av att ersätta stympande tarmingrepp hos barn med autotransplantation av nervceller till den sjuka tarmen. Som del i det arbetet har vi i delarbete I studerad en möjlig tillväxtfaktor, den s.k. CART peptiden. Där har vi för första gången kunnat visa att CART peptiden förekommer i human tarm. Den samexisterar i tarmens nervceller med andra kända signalsubstanser (VIP och NO) vilket indicerar att den har en roll i ENS hos människa. CART peptiden förekommer inte i sjuk tarm vilket stödjer att den har ursprung i tarmens eget nervsystem. Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) är vanlig hos barn, förekommer hos 60-70% av barn vid fyra månaders ålder men försvinner hos de flesta och drabbar ung. 5% av ettåringarna. Den innebär att maginnehåll backar upp från magsäcken till matstrupen på ett onormal sätt (refux). För diagnos av GERD används en mätning av syrahalten i matstrupen med en slang via näsborren. Sedan år 2005 har vi på Barnkirurgiska kliniken i Lund använt oss av en trådlös metod som innebär att man fäster en kapsel (BravoTM) i slemhinnan längst ner i matstrupen. Kapseln sitter fast där i 2-3 dagar medan syrahalten kontinuerligt registreras. Hos vuxna har denna metod ansetts ge mindre obehag för patienten under registreringen. I delarbete IV och V har vi utvärderat denna teknik för barn. I delarbete IV har vi undersökt 58 barn i åldern 9 månader till 15 år. Allmänt tolereras kapseln väl av barnen. I delarbete V har vi jämfört att registrera syrahalten i 24 timmar med 48 timmar. Vi fann en viss variation mellan resultaten hos barnen men endast av kliniskt vikt hos två barn. Vi fann även att det fortfarande krävs en individuell bedömning utifrån kliniska symptom, resultat av undersökningar som syrahaltsmätning, endoskopi och vävnadsprov för att komma fram till rätt diagnos. Popular Abstract in Icelandic Starfrænar sjúkdómar í meltingarvegi barna eru algengir og geta birst í ýmsum myndum t.d. sem bæði truflanir á hreyfanleika garnarinnar og á flæði fæðunnar um görnina. Þessi doktorsritgerð fjallar um rannsóknir á tveimur þessara sjúkdóma, þ.e.a.s Hirschsprung´s sjúkdómi (HD) og vélindabakflæði (GERD). Sem aðra starfræna sjúkdóma í meltingarvegi barna má nefna hægðatregðu, þykknun á neðra magaopi (pyloric stenosis), niðurgang og starfrænar truflanir vegna annara sjúkdóma t.d. sykursýki. Taugakerfi meltingarvegarins (ENS) er hluti af ósjálfráða taugakerfinu og er stærsti hluti úttaugakerfisins. Garnaveggurinn er samansettur úr fjórum lögum og eru þar tvær taugaflækjur (plexuses) sem eru nauðsynlegar fyrir eðlilega hreyfingu garnarinna. Hirschsprung´s sjúkdómur er meðfæddur galli og hrjáir um 1/5000 nýfæddra barna. Hann einkennist af skorti á taugahnoðafrumur (ganglion cells) í bæði vöðvahjúps- og slímhúðarbeðstaugaflækjum og veldur samdrætti og starfrænum truflunum í þeim hluta garnarinnar sem er sjúk. Sjúkdómurinn er oftast bundinn við neðsta hluta ristilsins. Meðferðin er í dag fólgin í aðgerð þar sem sjúki hluti garnarinnar er fjarlægður. Grein II er lífsgæðarannsókn þar sem við höfum með aðstoð tveggja lífsgæðakannana (SF-36 og GIQLI) metið lífsgæði hjá fullorðnu fólki sem gekkst undir aðgerð vegna HD í barnæsku. Góð svörun var í rannsókninni þar sem 42 einstaklingar af 47 tóku þátt (89%). Kom í ljós að þeir mátu lífsgæði sín almennt góð og til jafns við og jafnvel betri en jafnaldra samanburðarhópur. Konur komu þó verr út og mátu almenna og geðræna heilsu sína verri en jafnaldra konur. Einnig kom fram að því stærri hluti ristilsins sem var sjúkur frá upphafi, því neikvæðari voru áhrifin síðar á lífsgæði fóksins. Í grein III er borið saman skammtímaárangur, 2 ár, eftir tvær mismunandi tegundir aðgerða við HD sem er bundinn við neðsta hluta ristilsins. Sú aðgerð sem áður hefur verið notuð við Barnaskurðdeildina í Lundi heitir Duhamel aðgerð (D-hópur). Þar er gerður kviðarholsskurður og sjúki hluti ristilsins fjarlægður, oft með ristilraufun (colostomy) á undan. Árið 2005 byrjuðum við að nota aðra tegund aðgerðar sem hefur rutt sér rúms s.l. 10 ár og felst í því að sjúki ristilhlutinn er fjarlægður í gegnum endaþarmsopið (TERPT, T-hópur). Þannig sleppur barnið við kviðarholsskurð og þar með verða engin ör á kviðveggnum. Helstu niðurstöður sýndu að börnin í T-hópnum náðu sér fyrr eftir aðgerð, gátu byrjað að borða fyrr og notuðu minna af verkjalyfjum. Sjúkralega þeirra var marktækt styttri og var sjaldnar þörf á enduraðgerðum fyrstu tvö árin. Við mælum því með að TERPT aðgerðin sé notuð við HD þar sem sjúki hluti ristilsins er bundinn við neðsta hluta ristilsins. Hluti af rannsóknarvinnunni var gerð með dýratilraunum þar sem við höfum lengi unnið að rannsóknum á ígræðslu á taugafrumum frá görn, sem hugsanleg framtíðarmeðferð fyrir börn með HD. Sem hluti af þeirri vinnu höfum við, í grein I, skoðað tiltölulega nýuppgötvað taugafrumupeptíð (CART-peptíð). Þar gátum við, fyrst af öllum sýnt fram á að CART-peptíðið er til staðar í eðlilegri görn manna. Mest var af peptíðinu í vöðvahjúpstaugaflækjum og var það að mestu leyti á sama stað og önnur vel þekkt taugafrumupeptíð (VIP og NO) sem bendir til að það hafi áhrif á taugafrumusamskipti í taugakerfi meltingarvegarins. Hvert það hlutverk er, er þó óþekkt í dag. Sýni voru tekin frá sjúklingum með HD og kom einnig fram að CART-peptíðið var ekki til staðar í sjúkri görn sem staðfestir að um eðlislægt peptíð sé að ræða í garnavegg manna. Annar hluti ritgerðarinnar fjallar um sýrustigsmælingar í vélinda hjá börnum með nýlegri þráðlausri mælingu. Vélindabakflæði er algengt hjá ungabörnum, en það er til staðar hjá um 60-70% barna við fjögurra mánaða aldur en minnkar hratt á fyrsta árinu, en um 5% barna hafa einkenni um vélindabakflæði við eins árs aldur. Sýrustigsmælingar í vélinda er mikilvægt greiningartæki í greiningu á súru bakflæði og kannski sérstaklega hjá börnum, þar sem þau geta ekki sagt til um hefðbundin einkenni á sama hátt og fullorðnir. Sýrustigsmælingin hefur verið framkvæmd með legg (catheter) sem er þræddur í gegnum nefið og látinn liggja í vélindanu í 24 klst til að mæla sýrustig. Þetta hefur ýmis óþægindi í för með sér, ekki síst hjá börnum. Í grein IV og V höfum við tekið saman árangur af nýlegri þráðlausri mælingartækni sem hófst á Barnaskurðdeildinni í Lundi árið 2005. Þar er notað hylki (BravoTM) sem er fest á slímhúðina í vélindanu og situr hylkið þar í 2-3 daga. Þannig er hægt er að mæla sýrustigið í vélindanu í a.m.k. 48 klst. Nauðsynlegt er að festa hylkið í svæfingu og er gerð vélinda- og magaspeglun samtímis. Í okkar rannsókn á 58 börnum á aldrinum 9 mánaða til 15 ára kom í ljós að börnin þoldu rannsóknina vel og voru óheft meðan á mælingu stóð. Einnig bárum við saman sýrustigsmælingu fyrstu 24 klst saman við 48 klst mælingu og virtist 48 klst mælingin ekki bæta neinu við hefðbundna 24 klst mælingu. Þó var viss mismunur milli daga sem skipti þó ekki sköpum nema hjá tveimur barnanna. Því getum við mælt með notkun á þráðlausri sýrustigsmælingu hjá börnum. Greining á vélindabakflæði hjá börnum getur verið vandasöm og litum við á niðurstöður sýrustigsmælinga, speglunar og meinafræðiniðurstöðu úr sýnatöku og engin ein rannsókn var afgerandi til greiningar á vélindabakflæði hjá börnunum í okkar rannsókn. Því er ljóst að við greiningu er rétt að líta á bæði einkenni, niðurstöðu sýrustigsmælingar, niðurstöðu vélindaspeglunar og sýnatöku til að komast sem næst réttri greiningu.