Genetic Determinants of Obesity in Relation to Diet, Weight Gain and Mortality

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Fetma är ett världsomfattande hälsoproblem som drabbar rika och fattiga länder i samma utsträckning och leder till minskad förväntad livslängd. Detta är inte bara ett problem i sig utan för med sig ytterligare följdsjukdomar så som diabetes, hjärt- kärlsjukdomar, vissa former av cancer och artros. Det är en allmän uppfattning att den oroväckande ökningen av fetma under de två senaste decennierna beror på ohälsosamma matvanor och fysisk inaktivitet, men trots samma levnadssätt drabbas inte alla av fetma. Studier i familjer och tvillingar visar att 40-70% av fetman förklaras av genetiska faktorer. De hittills identifierade genetiska varianterna förklarar dock enbart en liten del av den sammanlagda genetiska risken. Den individuella risken att utveckla fetma beror således på både gener och miljön och möjliga interaktioner mellan dessa. I nuläget finns inte tillräckligt starka bevis för att kunna ge tydliga rekommendationer syftande till att förebygga fetma och visar att stora studier med tydliga sjukdomsdefinitioner behövs. Att studera interaktioner mellan gener och miljö kan hjälpa till att identifiera grupper av människor där man kan skräddarsy förebyggande och behandling av fetma baserat på individens genetiska profil. I avhandlingen fokuserade vi på genetiska varianter med koppling till BMI och studerade dessa både individuellt och tillsammans i så kallad genetisk riskberäkning (GRS). GRS byggs upp genom att summera antal riskvarianter hos varje individ till ett individuellt score. Vi undersökte om matvanor kan förändra den sammanlagda genetiska risken för fetma. Vi utvärderade också huruvida den genetiska riskscoren påverkade viktuppgång vid olika tidpunkter i livet. Slutligen studerade vi om det finns ett orsakssamband mellan kardiometabola egenskaper och mortalitet, genom att använda en så kallad Mendeliansk randomiseringsmetod. Vi använde oss av data från två olika befolkningsbaserade prospektiva studier, MDCS som består av ca.30 000 individer från södra Sverige och GLACIER som består av ca.19 000 individer från norra Sverige. I studie I såg vi att energigivande näringsämnen, fibrer och sammantaget energiintag inte påverkar styrkan i kopplingen mellan genetiska riskfaktorer och högre BMI och fetma. Å andra sidan observerade vi att vissa individuella genetiska varianter kan ha en effekt på mat- och energiintag och att effekten av vissa genetiska markörer kan förändras genom kosten. I studie II kunde vi se att individer som har en hög genetisk risk för fetma och dessutom konsumerar stora mängder av socker-sötade drycker hade högre BMI. I studie III, studerade vi genen för enzymet amylas som förekommer i saliv (AMY1) i förhållande till mängd stärkelse i kosten och fetma. Genen förekommer i flera kopior i vår arvsmassa och antalet kopior varierar mellan individer. Vi kunde konstatera att kvinnor med färre kopior av genen AMY1 hade högre BMI om deras kost innehöll lite stärkelse och vice versa, vilket tyder på att mängden stärkelse i kosten kan påverka den genetiska risken för fetma hos kvinnor. I studie IV kunde vi se att individer med högre genetisk risk för fetma ökar mer i vikt i tidig vuxenålder men därefter är förhållandet det motsatta. I studie V, observerade vi ett orsakssamband mellan HDL-kolesterol (”det goda kolesterolet”), triglycerider (en särskild typ av blodfetter) och mortalitet. Individer med högre genetisk risk för höga triglyceridnivåer och låga HDL-kolesterolnivåer har högre risk att dö i förtid, speciellt av hjärt-kärlsjukdomar. Sammanfattningsvis så visar våra resultat att även om vi inte kan ändra våra gener så kan vi ändra deras effekt med våra livsstilsval. Genom att t.ex. minska konsumtion av sötade drycker kan man minska risken för fetma även hos individer med hög genetisk risk. Våra resultat tyder på att effekten av våra gener förändras under vår livstid och livsstilsanpassnig kan därför krävas. Speciellt individer med hög genetisk risk för fetma bör undvika stor viktuppgång tidigt i vuxenlivet för att inte drabbas av negativa konsekvenser senare i livet. Våra resultat pekar också på ett orsakssamband mellan högre nivåer av triglycerider, lägre nivåer av HDL-kolesterol och högre risk för ökad dödlighet, vilket kan hjälpa att utveckla nya behandlingsmetoder i kliniken.