Neuropeptides and neurotrophic factors in epilepsy: seizure suppressant actions of VEGF, NPY and galanin

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Epilepsi är en allvarlig kronisk neurologisk sjukdom, som drabbar ungefär 1% av befolkningen. Sjukdomen yttrar sig genom plötsliga återkommande krampanfall, som beror på en obalans i hjärnan mellan hämmande (inhibitoriska) och stimulerande (excitatoriska) nervimpulser. När de stimulerande impulserna tar överhand leder detta till överstimulering, också kallad för hyperexcitabilitet, som ger upphov till epileptiska kramper. Symptomen behandlas med väletablerade antiepileptiska läkemedel men mer än var tredje patient svarar inte som förväntat på behandlingen utan den epileptiska aktiviteten blir återkommande. För att öka livskvalitén hos epilepsipatienter genom att förebygga epileptiska kramper, samt att kunna ersätta en mångårig medicinsk behandling med svåra biverkningar krävs nya och mer effektiva behandlingsalternativ. I hjärnan finns naturligt förekommande proteiner, ett exempel är neurotrofiska faktorer, som påverkar överlevnad och tillväxt av hjärnceller. Det finns också neuropeptider, som påverkar signalering mellan hjärnceller. Både neurotrofiska faktorer och neuropeptider har visat sig ha en hämmande roll vid epileptisk aktivitet i hjärnan. I den här avhandlingen har vi fokuserat på två neuropeptider och en neurotrofiska faktor som har uppvisat anti-epileptiska egenskaper, nämligen vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGF), neuropeptid Y (NPY) och galanin. För att studera dessa proteiner närmare, har vi använt oss av djurmodeller för epilepsi. Genom att förstärka uttrycket av dessa naturligt förekommande ämnen samt deras receptorer i hjärnan på försöksdjur har vi undersökt effekten på epileptiska kramper. Nivåerna har förstärkts genom tre olika strategier. I den första studien användes transgena möss, där en genetisk förändring påverkar uttrycket av VEGF receptor 2 (Flk-1). I den andra studien utvecklades genetiskt modifierade celler för att frisätta galanin som sedan placerades i speciella membran och implanterades i hjärnan i området där den epileptiska aktiviteten uppkommer. Cellerna kan på så sätt frisätta galanin genom det semipermeabla membranet samtidigt som de inkapslade cellerna kan ta upp näringsämnen från den omkringliggande vävnaden för överlevnad. De inkapslade cellerna integreras inte med den kroppsegna vävnaden, vilket möjliggör att de inkapslade cellerna kan avlägsnas vid eventuella biverkningar. I den tredje och fjärde studien undersöktes den hämmande effekten av epileptiska kramper genom att förstärka uttrycket av både NPY och antingen Y2 eller Y5 receptorer. När NPY uttrycks i kombination med en av sina receptorer ökar effekten av behandlingen. Genom att förstärka uttrycket av ovannämnda proteiner samt deras receptorer i hjärnan har vi kunnat reducera antalet, varaktigheten och svårighetsgraden av epileptiska kramper. Med ökat uttryck av VEGF receptor 2 (Flk-1) och med galanin har mildare epileptiska kramper kunnat hämmas. Den kombinatoriska behandlingen, med NPY och antingen Y2 eller Y5 receptorer påverkade även svårare generaliserade kramper, vilket gör den lämplig som en alternativ behandling för epilepsi.