Involvement of vasopressin and oxytocin in the regulation of human uterine activity

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Hormonerna vasopressin och oxytocin frisätts från hypofysens baklob. Hypofysen är en körtel, som är belägen på undersidan av hjärnan och utsöndrar en rad olika hormoner vilka i sin tur påverkar och reglerar aktiviteten i en mängd andra organ. Vasopressin medverkar till regleringen av vatten- och saltbalansen i kroppen, men verkar också sammandragande på icke-viljestyrd muskulatur, t.ex. i blodkärlsväggarna och livmodermuskeln. Vasopressin frisätts när kroppen behöver spara vatten vid vätske- och blodförlust eller när salthalten i blodet har blivit för hög. Oxytocin utsöndras vid förlossning och när bröstvårtan stimuleras vid amning. Hormonet ökar sammandragningarna i livmodermuskeln och i bröstkörtlarnas mjölkgångarna. Vilken är den avgörande faktor som startar förlossningen i fullgången tid och vid för tidig födsel? Den frågan har förbryllat människor i århundraden, forskare i synnerhet. Än idag har vi ingen entydig förklaring fastän allt fler och fler detaljer kartlagts. Hos icke-gravida kvinnor med menstruationssmärtor är livmoderns sammandragningar också kraftigt ökade, men detaljerna för uppkomsten av detta tillstånd är inte heller i klarlagda. Vasopressin har sannolikt stor betydelse för uppkomsten av menstruationssmärta och kan också orsaka livmodersammandragningar hos gravida kvinnor. Oxytocin har en fundamental roll i uppkomsten av livmoderns muskelsammandragningar. Sedan årtionden har man använt oxytocin för att sätta igång förlossningar och för att förstärka förlossningsarbete. Om oxytocin har en avgörande roll för det spontana igångsättandet av förlossningen är omtvistat. I ett flertal undersökningar har man inte lyckats uppmäta någon ökning av oxytocinhalten i blodet i samband med förlossningsstarten. Kvinnor utan fungerande hypofys föder barn på normalt sätt. Man har därför de senaste åren undersökt om hormonerna kanske bildas lokalt i det organ där det utövar sin effekt, t.ex. i själva livmodern. Tidigare undersökningar har bekräftat att oxytocin kan bildas i den gravida livmodern och fosterhinnorna. Vi undersökte om oxytocin kan bildas lokalt även i den icke-gravida livmodern. Genuttrycket för oxytocin i livmoderslemhinna från icke-gravida kvinnor studerades därför. Det verkade variera under menstruationscykeln och vara störst vid ägglossningstid. Möjligen kan även dessa små hormonmängder från livmoderslemhinnan påverka och bidra till sammandragningar i muskellagret som ligger precis under livmoderslemhinnan. Dessa sammandragningar skulle kunna vara av betydelse för spermiernas transport upp i äggledaren där befruktningen sker. I avhandlingen studerade vi hur nivåerna av äggstockshormon påverkade den osmotiskt framkallade frisättningen av vasopressin och oxytocin. Vi fann att östrogen stimulerade den basala utsöndringen av vasopressin. När gulkroppshormon också gavs sjönk nivåerna av vasopressin i blodet. Oxytocinnivåerna påverkades dock minimalt. Dessa effekter på vasopressininsöndringen kan ha betydelse för uppkomsten av kraftiga livmoder- sammandragningar vid menstruationssmärta och för den svullnadskänsla som en del kvinnor kan uppleva före och i samband med menstruation. Hormonerna vasopressin och oxytocin utövar sin effekt på cellerna i olika organ genom att fästa på speciella mottagarställen, s.k. receptorer, på cellytan. Mängden av och känsligheten hos receptorerna avgör bl.a. hur lätt och kraftfullt hormonerna kan stimulera respektive målorgan. Tre varianter av vasopressinreceptorn förekommer, V1a-receptorn i livmodermuskulaturen och blodkärlens muskellager, V2-receptorn i njurarna och V1b-receptorn i hjärnan. Oxytocin har bara en sorts receptor. Vasopressin verkar troligen både via sin egen receptor och i viss mån även via oxytocin-receptorn. Oxytocins effekt utövas huvudsakligen över oxytocinreceptorn, men hormonet aktiverar även livmodern via vasopressin V1a-receptorn. Substanser som binder sig till cellens receptorer för vasopressin och oxytocin kan på så sätt blockerar dessa hormoners effekt. Sådana blockerande substanser benämns antagonister, medan substanser som stimulerar receptorerna kallas agonister. Substanser som påverkar cellreceptorerna för vasopressin och oxytocin kan utvecklas till läkemedel, t.ex. för att minska livmoderns sammandragningar vid menstruationssmärtor eller för att stoppa eller stimulera förlossningsvärkar under graviditet. Atosiban och SR 49059 är substanser som blockerar både vasopressin V1a och oxytocinreceptorn. Atosiban utvecklades med stora insatser från vår forskargrupp i Lund och det har nyligen registrerats under namnet Tractocile som läkemedel för behandling av för tidiga förlossningsvärkar. Det tillverkas av läkemedelsföretaget Ferring i Malmö. Vasopressin anses ha större inverkan på den icke-gravida livmodern än oxytocin, medan motsatta förhållanden gäller under graviditet. I avhandlingsarbetet visade vi att atosiban och SR 49059 binds kraftigt till vasopressin V1a-receptorn och måttligt till oxytocinreceptorn. Effekten av SR 49059 undersöktes också på muskelbitar som tagits från livmodern i samband med kejsarsnittsförlossning, både vid för tidig och vid fullgången graviditet. SR 49059 blockerade vasopressins muskelsammandragande effekt på preparat från kvinnor förlösta bade för tidigt och i fullgången tid, medan oxytocins inverkan endast blockerades på muskelbitarna som tagits vid fullgången graviditet. Vid menstruationssmärtor anses vasopressin spela en betydande roll genom att framkalla alltför kraftiga muskelsammandragningar i livmodern och genom att minska blodflödet genom sin kärlsammandragande effekt. Vi jämförde artärer med olika diametrar från livmodermuskel, vilka hade tagits i samband med operation. De minsta kärlen var mest känsliga och vasopressin gav på dessa den största kärlsammandragande effekten av de olika substanser som undersöktes. Receptorblockeraren SR 49059 gav en uttalad hämning av kärlsammandragningarna orsakade av vasopressin och effekten var mest uttalad på de allra minsta blodkärlen. Effekten av SR 49059 undersöktes också hos kvinnor med för tidiga förlossningsvärkar. Patienter i graviditetsvecka 32 – 36 behandlades antingen med aktiv substans eller inaktiv substans, placebo. Substanserna gavs i tablettform. Sammandragningarna hade 2 timmar efter tablettintag minskat med 57 % hos de kvinnor som fick SR 49059, medan dessa endast minskade med 26 % hos de som erhöll placebo. Prostaglandin är en annan typ av substans som bildas i kroppen och utövar en mängd olika effekter. Det finns olika typer av prostaglandiner t.ex. av typ F2a eller E2 som kan påverka livmodern och även ha betydelse under graviditet. Prostaglandinerna verkar över olika receptorer. Prostaglandin E2 har minst fyra olika sådana, där receptorer av typ EP1 och E3 ger livmodersammandragningar och EP2 och EP4 slappnar av livmodermuskulaturen. ONO-8815Ly är en substans som nyligen utvecklats och som binder sig till EP2-receptorn och därigenom kan tänkas minska muskelsammandragningar i livmodern. Hos 12 kvinnor undersöktes trycket i livmodern i samband med menstruation genom att en tunn tryckkateter insattes i livmoderhåligheten. Sammandragningarna registrerades vid två menstruationer. Vid det ena tillfället gavs ONO-8815Ly som dropp och vid den andra menstruationen fick de bara ett verkningslöst vätskedropp. Varken vi eller patienterna visste vilket medel som gavs. För att ytterligare förstärka livmodersammandragningarna erhöll kvinnorna fyra injektioner av oxytocin, två före och två under själva droppbehandlingen. ONO-8815Ly var en kraftig hämmare av både de spontana och de oxytocinframkallade sammandragningarna i livmodern hos försökspersoner. Dessa fynd antyder att ONO-8815Ly skulle kunna utvecklas till ett läkemedel mot menstruationsvärk och/eller för tidiga förlossningsvärkar. Omfattande ytterligare undersökningar på området krävs dock innan så kan bli fallet. Sammanfattningsvis har avhandlingsarbetet givit resultat som kan ha betydelse för förståelsen av hur sammandragningar och blodflöde i livmodern regleras hos icke-gravida och gravida kvinnor. De kan kanske även öka förståelsen och förbättra behandlingen av menstruationssmärta samt för tidiga förlossningsvärkar, två viktiga tillstånd inom gynekologin och obstetriken.