Genetic Characterisation of Human ABO Blood Group Variants with a Focus on Subgroups and Hybrid Alleles

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Karl Landsteiner upptäckte blodgruppssystemet ABO och beskrev principen för den antigen-antikroppsreaktion som gäller än idag. För att utföra en säker blodtransfusion krävs det att individens ABO-blodgrupp är känd och därefter kan passande givarblod transfunderas. A- och B-generna ger upphov till enzymen A- respektive B-transferas. Blodgrupp O beror på olika defekter som orsakar ett inaktivt enzym. Det finns även ett stort antal undergrupper inom A/B-blodgrupperna som uppvisar svagare reaktioner vid försök till blodgruppering. Olika mutationer, d.v.s. ärftliga och bestående förändringar i cellens genetiska material, har upptäckts i ABO-genen. Dessa mutationer kan leda till minskning av enzymaktivitet och följaktligen till en minskning av antalet antigen på erytrocyterna. Denna avhandling är en fördjupad studie av de bakomliggande orsakerna till och konsekvenser av den överraskande mångfald av mutationer som ses i ABO-genen. De fem första artiklarna klargjorde den molekylärgenetiska bakgrunden och blodgruppsolikheter med fokus på svaga ABO-blodgrupper. Nya punktmutationer, både s.k. missense och nonsense-mutationer identifierades, sammanlagt klargjordes den genetiska bakgrunden hos 17 nya undergrupper inom ABO-systemet. Dessutom hittades tre olika hybridalleler varav en visade att en fusion av en vanlig O-allel (O1v) och en vanlig A2-allel hade bildats. En annan hybridbildning visades hos den välkända ABO-undergruppen Abantu: denna gång mellan den vanliga A2-allelen och en aldrig tidigare beskriven O-allel (O1bantu) som utgör en helt egen evolutionär utvecklingslinje inom ABO-allelfamiljen. Den tredje visade sig vara en hybrid mellan B-O1v-B. Sju nya O-alleler i ABO-genen identifierades, något som kan få stor betydelse för säkerheten vid genetisk blodgruppering. Analys av enzymaktivitet, datormodellering och röntgenkristallografi visade att de nya mutationerna med stor sannolikheten är orsaken till de svaga reaktioner som observerades vid serologiska undersökningar. Genetiska metoder finner allt fler applikationer inom det transfusionsmedicinska fältet. Att detektera komplexa alleler är viktigt när blodgivare och/eller -mottagares prover ger svårtolkade resultat vid blodgruppering. Vi har utvecklad en ny metod vilket kan detektera de allt fler ABO-allelerna med hjälp av en DNA-baserad analys vilket kommer att vara ett komplement till de serologiska undersökningarna. Detta kan minska risken för falska provsvar, som skulle kunna leda till felaktiga konklusioner och transfusionsrekommendationer. Sammanfattningsvis har studierna i denna avhandling lett till upptäckten av 30 nya alleler, vilket innefattar 30 % av alla alleler som har publicerats sedan 2001, samt till en bättre förståelse kring de funktionella och genetiska sambanden inom ABO-systemet.