Intracellular signaling and cellular plasticity in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Parkinsons sjukdom beror på att de dopamin-producerande cellerna i hjärnan dör. Detta leder till minskad rörlighet, svårigheter i att påbörja och avsluta en rörelse, balanssvårigheter och darrningar (tremor) hos de drabbade patienterna. Varför dopamincellerna dör är oklart och i nulägat kan man inte bota Parkinsons sjukdom, men man kan lindra symptomen med mediciner. Patienterna får oftast medicinen L-DOPA som kan omvandlas till dopamin inne i hjärnan. Medcinen upptäcktes i mitten av 60-talet och revolutionerade behandlingen av sjukdomen. Patienterna återfick sin rörlighet och kunde leva ett i princip normalt liv. Tyvärr visade det sig efter några år att medicinen medförde biverkningar i form av onormala ofrivilliga rörelser, så kallade dyskinesier. L-DOPA är fortfarande det mest använda läkemedlet mot parkinsons sjukdom, men biverkningarna utgör ett stort problem. De kan med tiden bli så allvarliga att de totalt överskuggar de positiva effekter som L-DOPA-behandlingen medför i form av ökad rörlighet. Att L-DOPA kan gå från att vara en effektiv medicin till att såsmåningom ge upphov till så svåra biverkningar är ett forskningsmässigt intressant fenomen. Det har varit svårt att kartlägga de bakomliggande molekylära mekanismerna tidigare, men nu finns finns det en råttmodell för både Parkinsonsymptomen och för de L-DOPA-framkallde dyskinesierna. Genom att selektivt förstöra dopamincellerna i ena hjärnhalvan med ett nervgift, och sedan ge råttorna en daglig injektion med L-DOPA erhålls en grupp med råttor som inte utveklar dyskinesier trots L-DOPAn (dvs de som åtnjuter fördelarna av L-DOPA men slipper biverkningarna), en grupp som blir dyskinetiska. En skala för att bedöma råttans dyskinesier enligt liknande kriterier som används för människor är framtagen. Det ger mycket goda förutsättningar för att studera uppkomsten av dyskinesier hos råttor med så kallad experimentell parkinsonism. Delarbetena i denna avhandling har gått ut på att studera förändringar på gen- och cellulär nivå, och undersöka om det finns skillader mellan råttor med dyskinesier och de råttor som inte utvecklat dyskinesier. I två av artiklarna har vi studerat en transkriptionsfaktor, dvs ett litet protein som binder sig till en annan gens DNA och gör så att denna gen blir avläst. Transkriptionsfaktorn heter FosB, och vi har sett att FosB aktiveras på nytt även efter lång tids behandling med L-DOPA hos råttor med dyskinesier. Vi har även funnit att FosB inte bryts ner i normal takt hos dyskinetiska råttor. Vi tror att denna extrema stabilitet kan ha betydelse för uppkomsten av dyskinesier. Vidare har vi gjort en screening av över 8 000 gener för att upptäcka nya, hittills okända förändringar i genuttryck mellan de dyskinetiska och de icke-dyskinetiska råttorna. Metoden kallas Microarray, och vi fann flera nya gener som verkar vara speciellt aktiva hos dyskinetiska råttor, och även en del gener som var mindre aktiva. Vi underökte även en intracellulär signalväg som kallas MAPK signalvägen och består av en kaskad av molekyler som aktiveras enligt en strikt följd för att cellens kärna ska få veta att en receptor i cellmembranet blivit aktiverad, för att se om möjligen meddelandet till cellkärnans RNA-fabrik att börja uttrycka FosB gick via denna väg. Vi fann att MAPK-vägen var aktiverad, intressant nog i långt fler celler än de som har höga nivåer av FosB. Så det är fullt möjligt att MAPK gör så att FosB börjar överuttryckas, men våra fynd tyder på att MAPK-vägen har fler uppgifter än så eftersom alla celler har aktivitet i denna signalväg. Slutligen så studerades om förekomsten av dyskinesier var kopplad till några förändringar på strukturnivå (dvs i någon av de definierade strukturer i hjärnan som består av de nervceller vi tidigare undersökt). Vi upptäckte att flera strukturer som ingår i de basala ganglierna utvecklar fler och längre blodkärl. Vad detta har för betydelse för dyskinesier och om samma typ av kärlförändringar finns i Parkinson's patienter med dyskinesier återstår att se.