Lineage commitment to a T

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Kroppens immunförsvar består av röda och vita blodceller som alla härstammar från blodbildande stamceller i benmärgen. Stamcellerna har den unika egenskapen att kunna producera alla typer av blodceller och upprätthålla produktionen hela livet ut. I princip all blodbildning (hematopoes) sker i benmärgen, förutom för T celler. Dessa är vita blodceller som produceras i thymus och är viktiga för infektionsförsvaret. Thymus innehåller inga stamceller och behöver därför importera celler från benmärgen som kan vidare producera mogna T celler. Vägen från en stamcell till en mogen blodcell är komplicerad och sker genom att stamcellen successivt går igenom olika mognadsstadier (differentiering) där varje steg innebär att stamcellen blir mer restriktiv i sin potential att kunna bilda alla blodcellstyper. Stamcellen kallas därför ofta “progenitor” när den befinner sig i de olika stadierna, innan den har mognat ut till en färdig blodcell. De exakta stadierna stamcellen måste gå igenom i sin differentiering är inte kartlagda. För att kunna kartlägga differentieringsvägen har studier gjorts för att identifiera progenitorer på vägen från stamcell till färdig blodcell och karakterisera deras potential för att på så sätt få en helhetsbild av utvecklingen. Målsättningen med min avhandling har varit att använda musmodeller för att studera stamcellens första steg i differentieringen och undersöka vilken potential som går förlorad först. Vidare har målsättningen varit att studera differentieringsvägen från stamceller i benmärgen till T celler i thymus och specifikt ta reda på vilken progenitor som tar sig till thymus för att bilda T celler. Eftersom det har varit oklart om hematopoesen sker annorlunda tidigt i embryonal utveckling jämfört med vuxna, har vi därför gjort studierna både i vuxna möss och i möss i fosterstadier. I studierna har vi kunnat påvisa att stamcellens första differentieringssteg sannolikt är att bilda två typer av progenitorer; en typ som kan vidare producera blodplättar och röda blodceller, och en annan typ som kan generera B celler, T celler, NK celler (även kallat lymfoida celler), monocyter och granulocyter (även kallat myeloida celler), till skillnad från tidigare föreställningar. Vidare tyder resultaten på att det är en fraktion av den senare typen av progenitorer som går vidare till thymus för att bilda T celler. Kartläggningen av differentieringsvägarna i hematopoes har betydlig relevans för normal biologi och klinisk medicin. Genom att först kartlägga hur stamceller differentieras kan vi sedan studera vad som reglerar att stamcellen väljer en viss väg och inte en annan. Därigenom kan vi även undersöka i vilka stadier och varför leukemier uppstår och på så sätt bidra till att skapa behandlingsmetoder. I våra studier har vi identifierat och karakteriserat en progenitor som kan ge både lymfoida och myeloida celler, i vuxna möss och i fosterstadier. En speciell typ av leukemi, kallat bifenotypisk leukemi, har påvisats med samma karakteristiska lymfoida och myeloida drag. Vidare har även en speciell form av T cellsleukemi hittats som uppvisar samma egenskaper som progenitorn vi har hittat i thymus. Detta tyder på progenitorerna vi har kunnat identifiera kan ligga till grund för utvecklingen av dessa leukemier.