Experimental and Clinical Studies of SLPI, with Special Reference to IgE-Mediated Allergic Reactions

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Slemhinnan i de övre luftvägarna utgör ett första skydd mot luftburna hot såsom bakterier, virus samt partiklar som kan förorsaka allergiska reaktioner. Kroppen reagerar på ett likartat sätt oavsett ursprunget till slemhinneskadan. Den reagerar med en aktivering av de inflammatoriska cellerna. Det finns ett välutvecklat samarbete mellan dessa celltyper. De har förmåga att kommunicera med varandra. Denna kommunikation sker med ämnen som bl a kallas för cytokiner. På ytan av de deltagande cellerna finns små ämnen (molekyler) vars uppgift är att känna igen andra molekyler och celler. De molekylerna kallas för receptorer. För att en cell skall börja arbeta fordras att den får en startsignal. Denna signal kan utgöras av en molekyl som fäster vid en receptor på en cell. Man kan likna den vid en nyckel som sätts i ett nyckelhål. Dörren öppnas då till ett rum dvs. en cell med en viss funktion. Cellen släpper ut ämnen som i sin tur agerar nycklar till andra reaktioner. En kaskad av händelser utlöses. Ibland kan kroppens normala försvarssystem urarta och reagera på fel saker. Då kan allergiska sjukdomstillstånd, samt även andra sjukdomar i immunsystemet såsom reumatoid artrit utvecklas. Bland de celler som deltager i den inflammatoriska reaktionen är polymorfkärniga leukocyter, lymfocyter, mast celler, basofila celler samt eosinofila celler. Gemensamt för dessa är att de har små korn (granula) i sin cellkropp (cytoplasma). I dessa granula finns olika ämnen, bla proteinnedbrytande substanser (enzymer=proteaser). Proteaser påskyndar reaktioner utan att själva bli förstörda. För att skydda omgivningen mot skada måste proteaserna inaktiveras av hämmarproteiner (proteasinhibitorer). Proteasinhibitorer finns i blodet (plasmaproteaser= a1-antitrypsin, antichymotrypsin och a2-macroglobulin) och i de serösa körtlarna i slemhinnan ( SLPI, secretory leukocyte protease inhibitor). En allergi utvecklas i två steg. Först måste kroppen presenteras för ett främmande ämne. De vanligaste luftburna partiklarna är pollen från björk och gräs. När de presenteras för en särskild sorts vita blodkroppar (B-lymfocyter) börjar dessa att producera antikroppar mot pollenkornet (IgE-antikroppar). Nästa gång som pollenkornen inandas möts de av dessa färdigbildade antikroppar. IgE-antikropparna är fästa på mastcellerna som nu släpper ut olika ämnen, bl a histamin och proteaser. Pollenkornen fungerar här som nyckeln i låset. I samband med dessa händelser dyker det också upp andra vita blodkroppar (polymorfkärniga leukocyter). De har förmåga att äta upp och förstöra för kroppen främmande material. Samtidigt släpper de ut bl a proteaser (elastas och cathepsin G). I denna avhandling har vi försökt belysa på vilket sätt som den slemhinnebundna proteasehämmaren SLPI, inverkar på den IgE utlösta allergiska reaktionen. SLPI hämmar en viss grupp proteaser som kallas serineproteaser. Dessa är bl a elastase (leukocyter), Cathepsin G (leukocyter, mastceller) samt chymase (mastceller). Proteaserna samt histaminet bidrar till de symtom som uppkommer vid inflammatoriska tillstånd. Vi har visat att SLPI produceras i nässlemhinnans serösa körtelceller. Det är viktigt att en lokal produktion sker på den plats där främmande partiklar landar och ett inflammatoriskt svar utlöses. Detta för att snabbt kunna dämpa reaktionen. Våra resultat pekar också på att SLPI hämmar frisättningen av histamin från mast cellerna. Mekanismen bakom detta är oklar. Hos råttans mastceller har man visat att blockering av chymas med till exempel SLPI, leder till att granula inte öppnar sig (degranulerar). Följaktligen skulle då inte histamin släppas ut från cellen. Hos människa är det inte klarlagt om chymas har denna förmåga. SLPI kan mycket väl ingripa i någon annan del av processen. Vi har påvisat att mastceller innehåller och har förmåga att producera SLPI. Alla mastceller har möjlighet att tillverka SLPI. Vi har funnit den genetiska koden för proteinet. Färdigproducerat SLPI finns bara i vissa mastceller. Detta beror möjligen på att metoden som påvisar proteinet är mindre känslig än den som påvisar den genetiska koden. Sannolikt är det så att SLPI skall skydda omgivningen runt mastcellen från mikroläckage av proteaser och därför måste ha möjlighet att snabbt tillverkas. Vi har mätt SLPI, elastase, a1-antitrypsin och albumin i nässekret hos allergiker och friska. Vi har då funnit att allergiker har signifikant lägre nivåer av SLPI både före och efter pollenprovokation än vad friska har. Man kan också se att SLPI, elastase, a1-antitrypsin och albumin signifikant ökar efter provokation hos allergiker men ej hos friska. Eftersom vi bara provocerat i den högra näsborren kan man spekulera i att SLPI frisätts med hjälp av nervreflexer, eftersom ökning skedde även i den icke provocerade vänstra näsborren. Elastase, a1-antitrypsin och albumin ökade enbart i den provocerade näsborren. Detta beror sannolikt på ökad kärlgenomsläpplighet (permeabilitet).