Salinomycin analogs : Mechanistic probes and structure–activity relationships against cancer stem cells

Sammanfattning: En tredjedel av Sveriges befolkning drabbas av cancer någon gång i livet. När cancerbehandlingar misslyckas beror det oftast på att cancercellerna har utvecklat resistens mot cellgifter eller spridit sig i kroppen och bildat dottertumörer. De senaste årtiondena har forskare intresserat sig för vissa typer av cancerceller som har en extra drivkraft att bilda nya tumörer och sprida sig i kroppen. Sådana celler kan även återbilda alla de olika typer av cancerceller som en tumör vanligen består av. I detta avseende liknar dessa celler vanliga stamceller och har därför kommit att kallas cancerstamceller. Sådana celler har föreslagits vara anledningen till tumörtillväxt, återfall i cancer, och bildandet av dottertumörer. Idag finns det inga läkemedel som används för att minska andelen cancerstamceller i tumörer. År 2009 upptäckte en amerikansk forskargrupp att salinomycin, ett antibiotikum som används i stor skala vid kycklinguppfödning, har aktivitet mot bröstcancerstamceller. Detta var en av de första kemiska föreningarna som uppvisade selektiv aktivitet mot cancerstamceller och orsaken till denna selektivitet var okänd. Det är dock vedertaget att den antibiotiska aktiviteten av salinomycin uppnås genom att föreningen binder joner och transporterar dessa genom biologiska membran. Den här avhandlingen beskriver metoder för att framställa av mer aktiva kemiska derivat av salinomycin. Dessa derivat har också används för att förstå varför föreningarna är aktiva mot cancerstamceller. Genom att framställa ett fluorescerande derivat som går att följa i cellen har vi visat att de mer aktiva derivaten ansamlas i membranet till det endoplasmatiska nätverket (ER), som är cellens lager för kalciumjoner. Trots att salinomycinderivaten inte transporterar kalciumjoner har vi sett att halten av dessa joner ökar i cellen vid behandling med dessa ämnen. Vi har även kunnat visa att de mer effektiva derivaten transporterar natriumjoner snabbare och i större utsträckning än salinomycin. En hypotes som kan förklara den ökade aktiviteten av dessa föreningar är att de transporterar in natrium– och kalium–joner i ER som då släpper ut kalciumjoner i cellen, detta kan i sin tur kopplas till hämmade effekter på cancerstamcellerna.