Novel insights into the regulation of insulin secretion by GLP-1, GIP and glucagon

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish När vi äter socker frisätter kroppen hormonet insulin från specifika beta-celler i bukspottskörteln för att förmå muskelceller och fettceller att ta upp sockret från blodet och därmed återställa blodets sockerbalans. Vid övervikt blir dessa vävnader resistenta mot insulinets verkan vilket leder till att sockret stannar kvar i blodet. Detta vill kroppen undvika då en förhöjd blodsockerhalt, s.k. hyperglykemi, med tiden kan skada nerver och kärl och leda till följdsjukdomar. De flesta individer med insulinresistens kan kompensera för detta genom att öka frisättning av insulin ytterligare och därmed förmå dessa vävnader att ta upp mer socker. En del kan dock inte bibehålla en ökad insulinfrisättning och utvecklar stegvis glukosintolerans, d.v.s. kroniskt hyperglykemi. När blodsockret når en viss nivå ställs diagnosen typ 2 diabetes. Det är alltså inte insulinresistensen i sig som orsakar typ 2 diabetes utan snarare beta-cellernas oförmågan att frisätta insulin. Det är inte helt känt vad det är som orsakar beta-cellsvikt. Vi vet dock att det i ett tidigt skede finns kroniskt förhöjda nivåer av hormonet glukagon i blodet, s.k. hyperglukagonemi. Långtidseffekterna av hyperglukagonemi förknippas ofta med en ökad produktion och frisättning av kroppseget socker från levern vilket leder till ytterligare försämringar av blodets sockerbalans. Det är dock okänt huruvida kronisk hyperglukagonemi även påverkar beta-cellernas förmåga att frisätta insulin. För att undersöka detta skapade vi en modell där en stabil glukagonanalog (ZP-GA-1) användes för att orsaka hyperglukagonemi under 2 veckor i insulinresistenta möss. ZP-GA-1 är, till skillnad från kroppseget glukagon, mycket stabilt i lösning vilket möjliggör långtidsstudier. Med denna modell såg vi att hyperglukagonemi gav upphov till en försämrad frisättning av insulin. Förhöjda nivåer av glukagon i blodet kan alltså vara en orsak till en försämrad beta-cellsfunktion vid insulinresistens och kan för framtiden vara ett viktigt mål i behandlingen av typ 2 diabetes. En viktig behandlingsstrategi för att öka beta-cellernas förmåga att frisätta insulin är baserad på effekterna av inkretinhormonet GLP-1. GLP-1 frisätts från tarmen i samband med en måltid och ger en markant ökad frisättning av insulin. Vid typ 2 diabetes är effekten av GLP-1 försämrad och behöver förstärkas. GLP-1 baserad behandling utgörs idag av GLP-1 receptor agonister samt hämmare av DPP-4, enzymet som inaktiverar GLP-1. Ett nytt koncept inom GLP-1 baserad behandling vore att även öka frisättningen av GLP-1 från tarmen. Med detta som bakgrund har vi undersökt huruvida sammansättningen av makronutrienter i en måltid har betydelse för frisättningen av GLP-1 i friska möss. För att besvara denna frågeställning utvecklade vi ett måltidstest där vi jämförde effekterna av intag av en blandad måltid (0,285 kcal, bestående av glukos, protein och fett), jämfört med endast glukos (0,285 kcal), på GLP-1 och insulinnivåerna i blodet. Vid intag av den blandade måltiden såg vi en klar förbättring av den tidiga frisättningen av insulin, vilket var förknippat med ökade nivåer av GLP-1. Det finns alltså potential att öka GLP-1 svaret på en måltid beroende på sammansättning av makronutrienter. Vi har även undersökt huruvida det är möjligt att öka GLP-1 och insulinnivåerna ytterligare efter intag av en blandad måltid genom att aktivera receptorn GPR119, vilken finns på de tarmceller som frisätter GLP-1. Detta gjordes i både friska och insulinresistenta möss. Vid aktivering av GPR119 såg vi en markant ökning av både GLP-1 och insulin i blodet efter intag av blandad måltid, dock endast i de insulinresistenta mössen. Vi såg även att GLP-1 receptorerna på beta-cellerna var ökade vid insulinresistens. Våra fynd tyder därför på att GLP-1 signaleringen är förstärkt i ett tidigt skede av glukosintolerans och att detta kan utnyttjas genom att aktivera GPR119 till att öka frisättningen av insulin. Efter att GLP-1 frisatts från tarmen sker en snabb och omfattande inaktivering av GLP-1 av DPP-4 vilket leder till att endast en liten del aktivt GLP-1 når beta-cellerna med blodbanan. Därför har det spekulerats i huruvida effekterna av GLP-1 på frisättningen av insulin kan ske via andra vägar än genom blodet. Det finns bevis för att GLP-1 kan aktivera vagusnerven vilket i teorin skulle kunna leda till frisättning av insulin. Detta är dock relativt outforskat. För att utforska betydelsen av vagusnerven för effekten av GLP-1 efter en måltid i friska möss använde vi oss utav atropin, vilket hindrar vagusnervens aktivering av beta-cellen. Eftersom atropin även påverkar magsäcktömningen utvecklade vi en metod för att ge glukos direkt i tunntarmen istället för i magsäcken. Vi höjde även upp de endogena nivåerna av inkretinhormon med en DPP-4 hämmare för att tydligare kunna urskilja en eventuell nervsignal. Med detta upplägg såg vi att effekterna av DPP-4 på frisättningen av insulin var 35% lägre i närvaro av atropin vilket tyder på att vagusnerven har en betydande roll för effekten av GLP-1 på beta-cellerna. Med dessa studier har vi visat på nya vägar, baserade på kost och farmakologi, att öka GLP-1 och därmed förbättra beta-cellsfunktionen. Vi har ökat kunskapen om nervernas betydelse för effekten av DPP-4 hämning. Vi har även identifierat att förhöjda glukagonnivåer kan vara en potentiell faktor som bidrar till beta-cellsvikt. Denna nya kunskap hoppas jag kan ha betydelse för utvecklingen av nya inkretinbaserade och glukagonsänkande strategier för att behandla typ 2 diabetes.