Penicillin-Nonsusceptible Streptococcus pneumoniae in Malmö, Sweden. Aspects of Epidemiology, Microbiology and Genetics

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Pneumokocker är den vanligaste bakteriella orsaken till öron- och lunginflammation, men kan också orsaka allvarliga och livshotande infektioner som hjärnhinneinflammation hos både barn och vuxna. I Sverige är allvarlig pneumokocksjukdom bland äldre fortfarande den vanligaste dödliga infektionssjukdomen med en mortalitet kring 10 %. Tills nyligen kunde alla pneumokockinfektioner behandlas med penicillin. Pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin (PNSP), beskrevs första gången 1967 från Australien. Under 1980- och 90-talet har bakteriekloner med PNSP spridit sig globalt vilket negativt påverkat våra möjligheter att kunna behandla pneumokockinfektioner med penicillin. I början av 1990-talet uppmärksammades att PNSP ökat även i Malmö till cirka 10 %. I det första arbetet (Paper 1) undersöktes 1994 -1995 års PNSP-isolat från Malmö avseende vanliga fenotypiska karakteristika och epidemiologiska basdata. En metod utvecklades för att genetiskt typa bakterierna med s.k. AP PCR-teknik. Resultaten tydde på att ett flertal distinkta kloner av PNSP var i omlopp i Malmö. Reservoaren för pneumokocker i populationen utgörs framför allt av friska barn i förskoleåldern med ett bärarskap i näshålan. I Malmö utgör barn yngre än 6 år mer än 80 % av bärarna av PNSP. I ett försök att minska spridningen initierade Smittskyddet 1995 ett interventionsprojektet. Interventionen innebär att om ett förskolebarn påvisats som PNSP-bärare provtas de andra barnen i samma förskolegrupp. Alla barn i gruppen som är PNSP-bärare får därefter stanna hemma tills bärarskapet upphört. I det andra arbetet (Paper 2) undersöktes under 1995-1997 förskolor i Malmö och Vellinge avseende förekomst av PNSP . Av 2912 undersökta barn på 63 förskolor, var 42 % bärare av pneumokocker och 13 % var bärare av PNSP. En enkät om riskfaktorer besvarades av personalen på förskolorna. Byggnadsstandarden eller hygienen på förskolorna kunde emellertid inte med statistisk säkerhet påvisas som faktorer som gynnade spridningen av pneumokocker. Däremot utgjorde låg ålder på barnen en statistisk signifikant ökad risk för bärarskap av pneumokocker. I det tredje arbetet (Paper 3) undersöktes förskrivningen av antibiotika och de socioekonomiska faktorernas betydelse för spridningen av PNSP i Malmö. Som väntat fanns ett samband mellan antalet barn i de olika bostadsområdena och antalet PNSP-fall. Antalet PNSP-fall per 1000 barn hade också ett positivt samband med förskrivningen av antibiotika. Det fanns inget direkt samband mellan incidensen PNSP-fall per 1000 barn och en privilegierad socioekonomisk situation. Däremot fanns det ett indirekt samband i form av en positiv korrelation mellan antibiotika förbrukningen och medelinkomsten. Invånare i områden med hög medelinkomst konsumerade mer antibiotika, och i områden med en hög antibiotika förbrukning fanns en högre förekomst av PNSP-fall per 1000 barn. Vår slutsats blev att en restriktiv förskrivning av antibiotika är en viktig preventiv åtgärd för att hindra spridningen av resistenta pneumokocker. Det fjärde arbetet (Paper 4) är en beskrivande sammanfattning av PNSP- förekomsten i Malmö under den senaste 10 års perioden. PNSP-fallen hade 1996 ökat till 14 % av alla pneumokocker i Malmö och har sedan dess legat mellan 12-19 %. Knappt hälften av PNSP-isolaten med MIC > 0.5 µg/ml tillhörde serogrupp 9. Den totala förskrivningen av antibiotika minskade mellan 1994 - 2004 med 28 % i Malmö. Hos barn under 4 år var minskningen i förskrivning än mer uttalad (52 %). Alla grupper av antibiotika hade en tydlig nergång men trimetoprim-sulfa och makrolider hade den största nergången med 67 % respektive 72 %. Just konsumtionen av dessa båda antibiotikagrupper har i andra länder visat sig ha ett starkt samband med förekomsten av PNSP. En nedgång i antibiotikaförbrukningen borde ha resulterat i en minskad förekomst av resistenta pneumokocker i Malmö i analogi med erfarenheter från andra länder. Tyvärr kan detta inte visas när det gäller Malmö. Ett alternativt sätt att angripa problemet med PNSP kan vara vaccination av riskgrupper med sju-valent konjugerat pneumokock vaccin. Två internationellt nyligen publicerade studier visar emellertid att vaccination inte säkert resulterar i en minskning av resistenta pneumokocker. Pneumokocker har sex penicillin bindande proteiner (PBP), vars normala funktion är att delta i syntesen av bakteriens cellvägg. När penicillin binder sig till PBP hämmas den normala cellväggssyntesen och bakterien dör. PNSP har förändrade pbp-gener och därmed annan aminosyrasammansättning inom kritiska delar av PBP, vilket medför minskad bindningsförmåga för penicillin. I det femte arbetet (Paper 5) undersöktes tre av pbp-generna i 1168 pneumokockisolat från Malmö med en PCR-RFLP metod. Totalt resulterade det i 165 kompletta pbp-profiler bestående av 52 pbp1a-, 16 pbp2b-, och 55 pbp2x-typer. Många av de enskilda pbp-typerna var representerade bland både känsliga och resistenta pneumokocker. Detta indikerar att isolaten i olika MIC-intervall är relaterade vad det gäller pbp-generna. Vid jämförelse med genetiskt fingeravtryck av hela genomet var hälften av PNSP-isolaten relaterade till fyra väldefinierade internationella kloner. Enskilda pbp-gener från de internationella klonerna återfanns i mycket stor utsträckning (87 %) bland PNSP-isolaten från Malmö. Slutsatsen blev att ökningen av penicillinresistens bland pneumokocker i Malmö bara delvis är en följd av en import och spridning av internationella kloner. Resultaten pekar också på att horisontell överföring av pbp-gener har varit av betydelse för spridningen av penicillin resistens bland pneumokocker i Malmö.