Immunity to Salmonella infection

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Salmonella infektion drabbar ca 16 miljoner människor i världen per år. Salmonella sprids genom mat och vatten och fšrekommer främst i länder där god hygien är ett problem. Beroende på vilken typ av Salmonella som man infekteras av, kan man drabbas av magsjuka eller en allvarlig systemisk infektion som i värsta fall kan leda till döden (tyfoid feber). Salmonella tar sig från tarmen in i kroppen genom i tarmepitelet. Därefter tas bakterierna upp av fagocyter, celler som kan ta upp omkringliggande material. Bakterierna transporteras sedan till inre organ såsom lever och mjälte. Salmonella har utvecklat olika mekanismer för att ta sig in i celler, för att föröka sig och för att motstå bakteriedödande mekanismer inne i cellen (intracellulärt). Salmonella är således bakterier som överlever intracellulärt och de använder fagocyterna som tillväxtlokal. Om inte immunsystemet kontrollerar förökning och överlevnad av Salmonella kommer bakterierna att ta över och döda sin värd. Immunsystemet är uppdelat i 2 delar, det ospecifika och det specifika försvaret. Det ospecifika försvaret träder i kraft omedelbart och fagocyter såsom makrofager, dendritiska celler (DC) och neutrofiler kallas till platsen. Makrofager och neutrofiler har antibakteriell aktivitet genom sitt bildande av väteperoxid och nitriter. Dessa celler producerar också cytokiner, små molekyler som signalerar till andra celler vad som ska göras för att bekämpa infektionen. T och B celler utgör det specifika försvaret. Första gången ett främmande antigen (t ex bakterier) kommer in i kroppen måste det presenteras för T cellerna. Makrofager eller DC kan bryta ned antigen, och visar små delar av det på sin yta med hjälp av molekyler som kallas MHC. Varje T cell är specifik för något främmande antigen och cirkulerar ständigt runt i kroppen. När T cellerna känner igen "sitt" antigen presenterat på MHC molekyler, så börjar de att dela sig. Detta ger upphov till många T celler, specifika för ett visst antigen. De har förmågan att döda infekterade celler och utsöndrar även cytokiner. B cellerna känner också igen specifika antigen och efter aktivering börjar de att producera antikroppar som är viktiga i bekämpningen av infektioner. Om det specifika svaret har aktiverats mot en viss bakterie bildas minnesceller. Om samma bakterie infekterar igen så är immunförsvaret redo och använder då sina minnesceller som svarar snabbt och effektivt mot infektionen. Det är denna funktion som ligger till grund för vaccinering. I denna avhandling har flera aspekter av immunsvaret mot Salmonella infektion i möss studerats. I våra studier har en modell för systemisk Salmonella infektion använts. Vi har visat att DC, framodlade från benmärg, efter inkubering med Salmonella i provrör uttrycker molekyler på cellytan som signalerar till T celler att en infektion är funnen. Dessa DC kan efter mötet med Salmonella utsöndra cytokiner som är nödvändiga för bekämpningen. Vi har även studerat funktionen av DC framrenade från levern och visat att de, liksom DC från andra organ, har kapacitet att starta ett immunsvar mot Salmonella. Att studera interaktionen mellan DC och Salmonella ger viktig kunskap om hur immunsystemet startar ett effektivt försvar. En Salmonella infektion kan utvecklas till en kronisk infektion. I en musmodell för kronisk infektion har vi visat att Salmonella finns i lever och mjälte upp till 6 månader efter infektionstillfället (den längsta försökstiden). Vi har även visat att neutrofiler ökar i antal i mjälte och lever samt att höga halter av Salmonella-reaktiva antikroppar bildas. Dessa funktioner är dock inte tillräckliga för att bekämpa infektionen. Hur Salmonella klarar att överleva i inre organ samt varför immunsystemet kontrollerar infektionen utan att helt kunna bekämpa den är fortfarande en spännande, olöst fråga. Att studera hur Salmonella infekterar möss och hur immunsystemet aktiveras och fungerar är viktiga kunskaper som sedan kan studeras i människa och användas för utvecklingen av effektiva vaccin.