Searching for Celiac Disease Screening-detected celiac disease in an HLA-genotyped birth cohort

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Celiaki, även kallat glutenintolerans, är en tarminflammation orsakad av vissa sädesslag i kosten och förekommer hos både barn och vuxna. Sjukdomen drabbar ca 1% av befolkningen i västvärlden och betraktas som en av de vanligaste kroniska sjukdomarna bland svenska barn. Många individer med sjukdomen är oupptäckta och kan bara hittas via s.k. screening, d.v.s. att man letar efter sjukdomen hos tillsynes friska individer. I studierna, som ligger till grund för den här avhandlingen, visar vi att screeningupptäckt celiaki enbart drabbar barn med genetisk risk och att dessa barn uppvisar tecken på inflammation i blodet samt har nedsatt bentäthet vilket barn med behandlad celiaki inte har. Dessa fynd talar således för att det finns en fördel med att tidigt hitta och behandla dessa barn och att man bör överväga screening av alla svenska barn med genetisk risk. Vad är celiaki? Gluten, som orsakar celiaki, är samlingsnamnet för protein i sädesslagen vete, råg och korn. Sjukdomen innebär att immunförsvaret i tunntarmen reagerar på gluten i kosten och utlöser en inflammation i tarmen som skadar tarmluddet. Skadan på tarmluddet kan leda till att man får obehag från magen, t.ex. diarré eller magont, men också till besvär utanför tarmen, t.ex. trötthet och ledvärk. Tarmskadan kan också leda till nedsatt näringsupptag och näringsbrist som i sin tur leder till att man som barn växer sämre. Obehandlad celiaki är också förknippad med nedsatt bentäthet, s.k. benskörhet, hos både barn och vuxna. Varför man får nedsatt bentäthet är inte klarlagt men det kan bero på näringsbrist, t.ex. brist på av kalcium och D-vitamin. Det kan också bero på att inflammationen i tarmen påverkar benomsättningen i skelettet t.ex. via frisättning av s.k. cytokiner, vilket är signalmolekyler som frisätts av immunceller vid inflammation. Hur upptäcks celiaki? Studier av sjukdomsförekomst har förvånansvärt visat att majoriteten av individer med celiaki är oupptäckta, sannolikt p.g.a. att de inte har typiska symptom eller helt enkelt saknar besvär. Om man ska hitta alla som är drabbade av celiaki måste man därför undersöka även de som inte har uppenbara besvär via s.k. screening, en metod som innebär att man letar efter sjukdom hos tillsynes friska individer. Celiaki är starkt kopplat till förekomst av vävnadstransglutaminas-antikroppar, som kan mätas via ett blodprov. Detta test kan därför användas som metod vid screening, men för att säkert konstatera sjukdomen måste tarmen undersökas med vävnadsprovtagning. Sjukdomen är också förknippad med vissa varianter av gener i den s.k. HLA-regionen på kromosom 6. Denna region kodar för en molekyl som presenterar gluten-proteinet för immunförsvarets celler. De allra flesta individer med celiaki har en av två varianter av dessa gener. Dessa två varianter är dock vanliga i den svenska befolkningen (ca 30-40% har någon av dessa) och att ha dessa riskgener betyder inte att man drabbas av sjukdomen utan endast att man har risk att drabbas. Har man ingen av dessa varianter är risken väldigt liten att man någonsin drabbas av celiaki. Om man vid screening behöver undersöka de som inte har genetisk risk är dock oklart då de flesta tidigare screening-studier inte undersökt den genetiska risken hos alla studie-deltagare. Hur behandlar man celiaki? Celiaki behandlas med glutenfri kost, d.v.s. kost som inte innehåller glutenprotein. Kostbehandlingen leder för de allra flesta till att inflammationen i tarmen läker ut och att tarmluddet återställs. Då kan tarmen fungera som vanligt och de eventuella besvär som individen har haft försvinner. Efter att man börjat med glutenfri kost förbättras bentätheten hos alla med celiaki och den normaliseras hos barn. Om det finns hälsofördelar med glutenfri kost för de som inte har uppenbara besvär av sjukdomen och vars sjukdom endast kan upptäckas via screening är dock oklart då fördelar med behandlingen mest är studerat hos individer som söker sjukvård för besvär eller som har annan känd sjukdom som är kopplad till celiaki t.ex. diabetes. Hur gick forskningsstudierna till? Syftet med forskningen, som den här avhandlingen bygger på, var att upprepat undersöka förekomsten av screeningupptäckt celiaki hos barn med kartlagd genetisk risk respektive icke-risk och studera faktorer hos dessa barn som skulle kunna motivera till upptäckt av sjukdomen och behandling av densamma. Under åren 2001-2004 bjöds föräldrar till alla nyfödda barn i Skåne in till forskningsstudien DiPiS (Diabetes Prediktion i Skåne). Barn som deltog HLA-bestämdes (d.v.s. deras genetiska risk och icke-risk bestämdes) via blodprov från navelsträngen. Vid tre års ålder, under åren 2004-2007, bjöds 13 860 barn in till screeningstudien CiPiS (Celiaki Prediktion i Skåne) och de som deltog skickade in ett blodprov från barnet för analys av vävnadstransglutaminas-antikroppar. Både barn med och utan genetisk risk deltog. Om upprepade blodprov innehöll antikroppar undersöktes barnet med hjälp av tarmundersökning för att fastställa sjukdomen. De barn som hade celiaki rekommenderades glutenfri kost. Samma grupp av barn, förutom de som redan fått diagnosen celiaki vid 3 års ålder, bjöds återigen in under åren 2010-2013, nu vid nio års ålder, för upprepad screening på samma sätt som tidigare. Vid tre års ålder analyserades också blodprover från barn med nyupptäckt celiaki avseende signalmolekyler som frisätts vid inflammation, s.k. cytokiner. Dessa analyserades vid tidpunkten för diagnos samt efter att barnen börjat med glutenfri kost och jämfördes med barn utan antikroppar, s.k. kontroller. Vid nio års ålder undersöktes barnen med nyupptäckt celiaki med bentäthetsmätning och blodprov analyserades för D vitamin och parathormon. De barn som fått celiaki vid tre års ålder och som hade glutenfri kost undersöktes på samma sätt och alla jämfördes med kontroll-barn. Vilka är resultaten och slutsatserna? Vid tre års ålder deltog totalt 3435 barn och 3,5% av barnen med genetisk risk hade celiaki och inget barn utan genetisk risk hade celiaki. Vid nio års ålder deltog 4077 barn och 3,8% av barnen med genetisk risk hade celiaki och inte heller här hittades något barn med celiaki bland barn utan genetisk risk. Slutsatsen av detta är att screeningupptäckt celiaki är vanligt bland svenska barn med genetisk risk och om man skall genomföra screening i befolkningen bör denna riktas enbart mot de som har genetisk risk, d.v.s. ca 30-40% av befolkningen, men måste upprepas då nya individer insjuknar under barnaåren. De treåriga barnen med screeningupptäckt celiaki hade förhöjda nivåer av inflammatoriska cytokiner i blodet jämfört med kontroller och de flesta av dessa cytokiner minskade i blodet hos barnen efter ändring till glutenfri kost. De nioåriga barnen med samma sjukdom hade låg bentäthet, lågt D vitamin och förhöjt parathormon jämfört med kontroller. Däremot hade barnen med glutenfri kost sedan 3 års ålder samma värden som kontrollerna. Slutsatsen är att tillsynes friska barn med screeningupptäckt celiaki har tecken på inflammation och låg bentäthet med påverkade näringsvärden jämfört med friska barn, men när de har glutenfri kost är värdena samma som andra barn som inte har sjukdomen. Detta talar för att barn med oupptäckt celiaki har nytta av att tidigt bli funna och kunna bli behandlade och därmed att man bör överväga screening av alla svenska barn med genetisk risk.