Tumors associated with Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer: Defective Mismatch Repair and Familial Risk of Cancer

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Defekt mismatch-reparation och familjär cancerrisk Cancer är på cellnivå en genetisk sjukdom. Förändringar i cellens arvsmassa (DNA) drabbar tre huvudtyper av gener; onkgener, tumörsuppressorgener och DNA-reparationsgener. Onkgener är en grupp gener som befrämjar cellens tillväxt. Vid cancerutveckling aktiveras onkgener via mutation eller genom ökat uttryck, vilket leder till ökad tillväxt. Tumörsuppressorgener hämmar normalt celldelning, bromsar cellcykeln, styr defekta celler till programmerad celldöd och verkar för stabilitet i genomet. När båda kopiorna av en tumörsuppressorgen inaktiveras förloras dess funktion, vilket befrämjar tumörbildning. Normalt finns alla gener i dubbel uppsättning, en kopia från vardera föräldern. Vid ärftlig cancer finns den första erforderliga DNA-förändringen (mutationen) i kroppens alla celler (konstitutionell mutation), medan icke-ärftlig (sporadisk) cancer uppkommer genom förvärvade (somatiska) mutationer av båda kopiorna. DNA-reparationsgener motverkar att förändringar i arvsmassan uppstår genom att ta hand om spontana mutationer vid celldelning via cellens olika DNA-reparationssystem. Defekt DNA-reparation är en tumörbiologisk mekanism som styr utvecklingen i flera vanliga tumörtyper, bl. a. i en andel av tjocktarmscancer och livmodercancer. Dessutom karakteriserar defekt DNA-reparation av typen mismatch repair (MMR) specifikt de tumörer som uppkommer genom det ärftliga syndromet hereditär nonpolyposis colorektal cancer (HNPCC). I MMR-systemet samverkar sex olika proteiner och vid HNPCC är någon av MMR-generna MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2 defekta. Personer som bär en av mutation i någon av dessa gener löper ca 90% risk att drabbas av cancer, vanligast i tjock-/ändtarm och livmoder, men även i njurbäcken/urinledare, tunntarm eller äggstockar. Tumörer som uppkommit via defekt MMR karakteriseras av så kallad mikrosatellitinstabilitet (MSI) och immunhistokemisk förlust av det defekta MMR-proteinets uttryck. Denna avhandlings fyra första delarbeten innefattar tumörbiologiska studier i vilka vi har undersökt förekomst av defekt MMR i olika tumörtyper associerade med HNPCC. I arbete I studerades individer med fyra primära (separat uppkomna) tumörer varav minst två i tjocktarm eller ändtarm. Defekt MMR förekom i 41% av tumörerna. Hos 17/45 patienter (38%) var samma MMR protein förlorat i flera tumörer. Studien visade en ökad frekvens MMR-defekter vid multipla tumörer och HNPCC är en diagnos som bör övervägas hos patienter som drabbas av flera tumörer. I arbete II undersöktes defekt MMR i tunntarmscancer, vilket förekom i 18% av fallen. MMR defekter var något vanligare bland de unga patienterna. Fynden visar att MMR-defekter i tunntarmscancer är ungefär lika vanliga som i tjocktarmscancer. I arbete III studerades cancer i de övre urinvägarna, dvs. i njurbäcken och urinledare. MSI och/eller immunhistokemisk MMR-proteinförlust påvisades i cirka 5% av fallen. Trots en ökad risk för cancer i urinvägarna hos individer med HNPCC indikerar studien att endast en liten andel av tumörer i de övre urinvägarna uppkommer via defekt MMR. I arbete IV påvisades att defekt MMR också kan förekomma i sarkom, en ovanlig tumörform som uppkommer i kroppens stödjevävnader. Denna tumörtyp är normalt inte associerad med ärftlighet, men en koppling mellan sarkom och HNPCC finns sannolikt. I Sverige sker en rapportering av alla cancerdiagnoser till ett nationellt cancerregister. Det finns även ett familjeregister där individers barn kan identifieras. Genom att länka cancerregister och familjeregister till varandra kan cancerrisker hos barn till föräldrar med cancer räknas ut. Delarbete V är en epidemiologisk studie (en studie av samband och riskfaktorer i en befolkning) där vi beräknat cancerrisker hos individer vars föräldrar drabbats av de cancertyper som är vanligast vid HNPCC. Analyserna visade att barn till personer med någon HNPCC-associerad diagnos löper en förhöjd risk att själva drabbas av cancer, framför allt i samma organ som föräldern. Störst cancerrisk har de barn vars föräldrar fått sin tumör före 50 års ålder, barn som har både en förälder och ett syskon med cancer och barn vars förälder utvecklat flera primära tumörer. I studien påvisades ett starkt samband mellan canceruppkomst och HNPCC-associerad tumör hos en förälder och resultaten bekräftar vikten av att ta hänsyn till förekomst av flera olika tumörtyper när HNPCC övervägs som diagnos. Studien visade även att flera primära tumörer hos en individ är en stark riskfaktor för ärftlighet, jämförbar med tumörförekomst hos flera individer i familjen. Sammanfattningsvis har vi i arbetena I-V · påvisat defekt MMR i hög frekvens hos individer som utvecklat flera primära cancrar · visat att defekt MMR förekommer i samma frekvens i tunntarmscancer som i tjocktarmscancer · funnit låg andel defekt MMR i cancer i de övre urinvägarna · visat att defekt MMR förekommer i mjukdelssarkom samt · beräknat cancerrisker hos individer vars föräldrar utvecklat HNPCC-relaterad cancer