Synthetic Galectin Inhibitors Selective O-galactosyl aldoximes, multivalent lactosides and galactose-mimicking mannosides

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Galektin är en proteinfamilj med många funktioner i kroppen, varav en del är kopplade till sjukdomstillstånd, såsom inflammationer samt utvecklandet och fortskridandet av cancer. Galektiners funktion styrs av en kolhydratbindande domän (CRD) som känner igen och binder till galaktos. Vissa galektiner kan hålla ihop olika celler genom att binda till galaktos på cellytor. Detta sker bland annat då cancerceller sprids och bildar nya tumörer vid metastasering. Det finns även galektiner med funktioner inne i cellen där det till exempel har visats att galektin-3 hindrar cytostatika från att döda cancerceller vilket motverkar cancerbehandling. Mekanismerna bakom dessa och andra galektinfunktioner är till stor del okända. Syntetiska molekyler, inhibitorer, som hindrar inbindningen av galektin till naturligt förekommande ligander kan användas som kemiska verktyg för att undersöka vilka funktioner galektin har. Det är möjligt att en inhibitor som binder till galektin-3 blockerar proteinet så att cytostatikabehanlingen av cancerceller blir effektivare. Vi har utvecklat en metod för att tillverka små modifierade galaktosmolekyler som binder galektin-3 upp till 20 gånger bättre än laktos (mjölksocker). Laktos är en naturlig galektinligand som innehåller galaktos. Några av dessa syntetiska inhibitorer är selektiva för galektin-3, vilket innebär att de binder galektin-3 men inte andra galektiner. Att bara påverka ett galektin i taget är viktigt för att undersöka just det proteinets funktioner. Detta tillsammans med inhibitorernas fördelaktiga kemiska struktur innebär ett steg mot läkemedel som blockerar galektin-3 vid cancer- och inflammationsrelaterade sjukdomar. Den syntesmetod vi utvecklat för galektin-3 inhibitorer kan vara möjlig att använda även för att göra selektiva inhibitorer för andra galektin.