Development of sensitive cellular assay systems and their application to the identification of "orphan" seven-transmembrane receptors

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish I alla flercelliga organismer behövs utbyte av information mellan cellerna, som bygger upp kroppen. För detta ändamål är cellerna försedda med små antenner, som kan ta emot signaler och kallas därför receptorer. Receptorer kan vara uppbyggda på olika sätt. De flesta receptorer slingrar sig sju gånger genom membranet och har ett gemensamt sätt att fortleda signaler till insidan av cellen via så kallade G-proteiner. De kallas därför 7TM (transmembran) eller G-protein kopplade receptorer. Dessa receptorer är mycket betydelsefula då de styr många fysiologiska funktioner i kroppen, men även eftersom de utgör måltavlor för många läkemedel. De är faktiskt de mål på cellytan, som flest läkemedel använder sig av. I detta arbete beskrivs nya förfinade metoder att mäta signalfortledningen genom sådana receptorer (delarbeten I och II). Det kan användas för att identifiera substanser (läkemedel eller naturliga ämnen) som kan binda till, och aktivera receptorer. Utöver detta beskrivs identifieringen av två nya receptorer (delarbeten III och IV), som ingår i superfamiljen. Den första receptorn blev inledningsvis identifierad från databasen för det humana genomet, som ett potentiell receptor med stor likhet med den redan kända leukotrien-receptorn, BLT1. Vidare utnyttjades receptorn för att hitta den substans, som binder och aktiverar receptorn i kroppen. Substansen visade sig vara leukotriene B4, en signalsubstans som frisätts när till exempel infektioner pågår och som rekryterar immunceller. Fysiologiska funktionen för den andra leukotriene B4 receptorn, BLT2 är ännu inte helt klarlagd. Den andra receptorn är den första receptorn som aktiveras av fettsyror. Receptorn finns i många organ i kroppen som är förknippade med energiomsättningen och metabolism, såsom levern, muskelvävnad och hjärta. Men receptorn uttrycks också i de insulin-producerande celler, som finns i bukspottkörteln. Receptorn är inblandad i den insulin-frisättning, som äger rum efter en fettrik måltid. Vad som gör receptorn extra betydelseful är, att även nya läkemedel mot diabetes typ II interagerar med receptorn. Det är möjligt att delar av läkemedelsinverkan överförs genom den nya receptor. Upptäckten kan på så vis påverka utvecklingen av nya och bättre antidiabetes-läkemedel och kanske förkorta utvecklingstiden.