Central nervous system targets for micturition control

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Urininkontinens utgör ett stort socialt problem, framför allt hos den äldre befolkningen. Kliniskt är urininkontinens iakttaget i större omfattning hos kvinnor än hos män, men studier antyder männen är mer drabbade än vad nuvarande statistik gör gällande. Grundat på symptombild kan urininkontinens indelas i trängningsinkontinens, ansträngningsinkontinens samt överrinnings-inkontinens.Trängningsinkontinens yttrar sig som upprepade trängningar i blåsan vid låga fyllnadsvolymer och upplevd oförmåga att kontrollera när urintömning skall ske. Hos många individer med trängningar uppstår inte inkontinens, men oavsett detta utgör känslan av att förlora kontrollen över den normalt viljemässigt styrda blåsfunktionen ett problem. Ansträngningsinkontinens beror på försvagad eller förslappad glatt eller tvärstrimmig muskulatur eller urinrörsepitel. Vid förändrade tryck-förhållanden i buken (hosta, lyft eller rörelse) förmår de tillslutande mekanismerna i blåsmynning samt urinrör ej att stå emot ökat tryck från vätskan i urinblåsan. Ansträngningsinkontinens är betydligt vanligare hos kvinnor än män och en möjlig orsak är att blåsmynningens tillslutnings-mekanism är nästintill obefintlig hos kvinnor. Överrinningsinkontinens är den minst vanliga formen och uppstår när blåsan har förlorat sin förmåga att tömma sig genom sammandragning av dess glatta muskulatur. Farmakologisk behandling av trängningsinkontinens har huvudsakligen inriktats på att blockera de receptor i blåsväggen som mottager acetylkolin. Acetylkolin är den signalsubstans som det parasympatiska autonoma nervsystemet frisätter för att aktivera glatt muskulatur eller körtlar. Syftet är att blockera de impulser som får blåsan att tömma sig. Att denna behandlingsmekanism fungerar hos stor mängd patienter, trots att man påverkar ett skeende tillhörande tömningsfasen snarare än fyllnadsfasen, tyder på att viss frisättning av acetylkolin sker under fyllnads-fasen. Men, utöver att blockera impulser till blåsan påverkas även bl.a. spottkörtlar, tarmar och pupillens reaktion på infallande ljus i sådan omfattning att kliniska symptom kan iakttas. Orsaken till trängningsinkontinens kan bero på patologiska processer i bäckenet, ex. prostata-förstoring som kan leda till förändringar i blåsan genom att utgöra ett utflödeshinder. Skador i ryggmärg och i hjärnan, såsom slaganfall eller parkinsons sjukdom, utgör också vanliga orsaker till trängningsinkontinens. De central-nervösa orsakerna till trängningsinkontinens speglar hjärnans och ryggmärgens centrala roller i att reglera både fyllnad och tömning av urinblåsan. Inom det centrala nervsystemet verkar ett stort antal signalsubstanser, på ännu fler olika receptorer. Många läkemedel är utvecklade för att här utöva sin effekt som smärtstillande, lugnande, motverka depression eller förhindra epileptiska anfall. Vissa av dessa används med vetskapen om att en oönskad bieffekt kan vara svårigheter med vattenkastningen. Den bärande tanken bakom denna avhandling är att studera hur substanser med huvudsakligen en centralnervös verkan, kan påverka urinblåsans funktion hos råtta. Råttan utgör ett praktiskt modelldjur för urinblåsans funktion, och har utnyttjats flitigt i tidigare studier. Honråttor sövdes och till blåsan opererades in en kateter som leddes ut i nackskinnet. Andra katetrar opererades in i antingen en ven, artär, buken, under huden, i ryggmärgskanalen eller in i hjärnans hålrum. Efter några dagars vila, studeras råttans blåsfunktion genom att urin-tömningar stimulerades med att tillföra koksalt-lösning till blåsan. Samtidigt mättes uppkomna tryck i blåsan samt urinerade volymer. Dessa värden jämfördes sedan före och efter att råttan blivit behandlad med en substans. Receptorer för serotonin (5-HT) finns i många (och allt efter det att forskningen går framåt stigande antal) varianter. Vid stimulering av en av dessa – 5-HT1A – stimuleras blåstömningen kraftigt, det vill säga blåsans kapacitet sjunker. Vi undersökte om två blockerande substanser för denna receptor (NAD-299 och WAY100635), kunde öka blåskapaciteten hos både sövda och vakna råttor. Det visade sig att så var fallet. Genom att ge NAD-299 eller WAY100635 i antingen ryggmärgskanalen, i hjärnans hålrum eller till isolerade bitar av blåsan, kunde man sluta sig till att de mekanismer som gör substanserna effektiva, sker i hjärnan. g-aminobutyrat (GABA) är en mycket spridd signalsubstans, vilken verkar genom tre olika receptor. En av dessa, GABAB receptorn, stimuleras av baklofen - en spasmolytisk substans. Tidigare har det visats att baklofen givet till ryggmärgen effektivt hämmar blåsrubbningar hos patienter med ryggmärgsskador. Hos råtta hämmar baklofen urintömningen. Huruvida GABAB receptorn aktiveras normalt hos råttan för att reglera blåsfunktionen var inte känt. I ett antal experiment gavs baklofen eller en GABAB receptor hämmare (CGP62349) till råttor via en ven, till ryggmärgen eller hjärnans hålrum. Resultaten visar att baklofen är effektivt på centralnervös nivå, men att i blodet givet baklofen sannolikt ej når hjärna och ryggmärg utan verkar direkt på blåsan och urinröret, vid högre dosering. CGP62349 aktiverar dock urintömningen effektivt oavsett var substansen deponeras. Detta antyder att den friska råttans blåsfunktion delvis regleras med hjälp av GABAB receptorn. Om så är fallet, utsöndras GABA som en reglerande signalsubstans. Om återupptaget av GABA till den sändande nerven blockeras, bör högre nivåer av ”aktivt” GABA erhållas, och därmed större effekter på blåsfunktionen orsakade av GABA. Tiagabine är en substans som blockerar en av flera återupptagsmekanismer för GABA. Dess primära kliniska användningsområde är att förhindra epilepsi. När tiagabine gavs via en ven till råttorna, minskade blåsans tömningstryck, tömningseffektivitet samt volymkapacitet. Vid deponering i ryggmärgen skedde samma saker, men volymkapaciteten ökade. Studier av isolerade bitar av blåsan visade att tiagabine försvagar sammandragningar orsakade av stimulering av i blåsan förekommande nerver, men inte samman-dragningar genererade av acetylkolin. Frisättandet av acetylkolin reduceras dock av tiagabine. Detta ser vi som klara tecken på att både kroppseget GABA och dess GABAB receptor är av betydelse för regleringen av blåsfunktionen. (±)-Tramadol är en smärtstillande substans som verkar genom att stimulera så kallade opioidreceptorer (känsliga för bl.a. morfin), men även genom att blockera återupptag av 5-HT och noradrenalin (ytterligare en signalsubstans). (±)-Tramadol föreligger som två spegelvända molekyler, (-)-tramadol och (+)-tramadol. (±)-Tramadol och (+)-tramadol hade en klart hämmande verkan på blåstömningen i doser som ger upphov till smärtlindring hos råtta. (-)-Tramadol saknade dess effekter. Då effekten på opioid-receptorer och återupptag av 5-HT sker via (+)-tramadol, tycks dessa mekanismer vara intressantast. Ytterligare studier med morfin och imipramin (en 5-HT återupptagshämmare), visade att effekten på opioidreceptor är av störst betydelse för effekterna av (±)-tramadol. (±)-Tramadol givet till ryggmärgen i höga doser var dock förvånansvärt ineffektivt. En sannolik förklaring är att (±)-tramadol snabbt bryts ned i kroppen till substanser med större effekt på opioidreceptorer, men att modersubstansen är ineffektiv. (±)-Tramadol är i många fall lika effektivt som morfin som smärtstillande medel, samtidigt som biverkningar är mindre vanliga. (±)-Tramadol utgör därför en intressant substans i den farmakologiska arsenalen mot trängningsinkontinens. Patienter med parkinsons sjukdom har ofta urininkontinens. Sjukdomen kännetecknas av att hjärnceller innehållande dopamin (en signalsubstans) bryts ned. Detta leder till en förändrad profil i aktiveringen av olika dopaminreceptorer. Apomorfin stimulerar receptorer känsliga för signalsubstansen dopamin, men i högre grad receptorer av typ 2 än typ 1. Hos råtta ger apomorfin upphov till blåsöver-aktivitet. Tidigare studier hos råtta samt apor med experimentellt framtagen parkinsons sjukdom, utgör en grund för att hävda att apomorfinorsakad blåsöveraktivitet hos råtta delvis liknar den vid parkinsons sjukdom hos apa och människa. Vi utlöste därför apomorfinorsakad blåsöveraktivitet hos råttor och undersökte om (±)-tramadol kunde lindra denna. (±)-Tramadol visade sig vara effektivt i rimliga doser. Bortfall av hjärnfunktioner efter slaganfall leder ofta till urin- och avföringsinkontinens, som påverkar kvaliteten på den vård den sjuke kan erhålla. Även råttor som genomgått ett experimentellt utlöst slaganfall, har blåsöver-aktivitiet. Vi kunde visa att (±)-tramadol effektivt återställde blåstömningsfrekvensen till normala nivåer hos dessa råttor. Vid blåsöveraktivetet orsakade av patologiska skeenden i blåsan är orsaken ofta att känsel-nerver, vilka normalt ej är aktiva, signalerar till ryggmärgen. Detta har tidigare experimentellt utlösts genom att tillföra pepparliknande ämnen till blåsan. Även blod ger upphov till blåsöveraktivitet hos råttor, vilket NAD-299 delvis kunde hämma och baklofen var synnerligen effektivt att blockera. Sålunda föreligger åtminstone tre olika signalsubstanser vars receptorer, enligt våra experimentella fynd, utgör tänkbara mål för en farmakologisk behandling av trängningsinkontinens.