Regulation of neutrophil apoptosis

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Humana neutrofiler är vita blodkroppar med den kortaste livslängden. Varje dag frisätts det miljoner neutrofiler från benmärgen till blodet. Från blodbanan är neutrofiler de första celler som anländer och samlas i en infekterad vävnad. Neutrofiler är mest kända för deras anti-mikrobiella funktion. Dessa celler är rustade med olika proteiner för att kunna hitta och döda mikroorganismer. Olyckligtvis, kan inte dessa “vapen” särskilja mellan värdvävnaderna och inkräktarna. Därför leder en förlängd neutrofilreaktion till oavbruten utsöndring av toxiska ämnen som förstör värdvävnader och orsakar organdysfunktion under sjukdomstillstånd som: glomerulonefrit, reumatoid arthrit, hjärtinfarkt, ateroskleros, astma, kronisk bronkit, emfysem och ARDS (akut respiratory distress syndrome). Rekryterade neutrofiler återvinns aldrig till blodet och elimineringen av dessa celler från infektionshärden kommer att avgöra hur snabbt en inflammation läker ut samt graden av vävnadsskada. I blodet och i vävnaderna elimineras neutrofiler antingen genom nekros eller spontan apoptos. I händelse av nekros kommer neutrofilernas innehåll att läcka ut till omgivningen, vilket kommer att ge upphov till än mer vävnadsskada och en förlängd inflammationsreaktion. Om apoptos initieras i cellerna kommer vissa karakteristiska förändringar på cellytan att ske så att omgivande celler kommer att ta upp de apoptotiska neutrofilerna. På så sätt hindras neutrofilernas farligt innehåll att komma i kontakt med omgivningen, samtidigt som cellerna elimineras. Detta kommer att bidra till att begränsa och avsluta inflammationsreaktionen. Valet mellan apoptos eller nekros regleras av lokala faktorer i inflammationshärden. Ett exempel på en sådan faktor är ett protein som heter Fas. Syftet med mina doktorandstudier har varit att studera vilka signalvägar som deltar i regleringen av såväl spontan- som Fas-receptor-potentierad apoptos i humana neutrofiler. I våra utförda studier konstaterar vi att såväl spontan- som Fas-receptor-potentierad apoptos av neutrofiler gynnas av en tillfällig deaktivering av proteinet p38 (p38 mitogen activated protein kinase), samt att proteinet Fas tillfälligt aktiverar ytterligare ett protein, PI3K (phosphatidyl inositol 3-kinase), vilket påskyndar apoptosen än mer i neutrofilerna. Vi har också visat att p38 motverkar Fas-receptor-potentierad aktivering av caspase 8 och caspase 3 (proteiner vilka verkställer apoptos) genom direkt fosforylering (biokemisk förändring som ändrar funktionen hos ett protein) av aminosyrorna serine-364 och serine-150, respektive. Vidare visar våra studier att fosforylering av caspaserna påskyndar deras nedbrytning, vilket minskar deras aktivitet och därmed neutrofilernas apoptos. PP2A (Phospho-serine/-treonine Phosphatase, type 2A) är proteinet som tillfälligt deaktiverar p38 och på så sätt defosforyleras också caspaserna vilket leder till att apoptos påskyndas. Apoptotiska neutrofiler spelar en viktig roll för en snabb läkning av en inflammation. Vetskap om de molekulära mekanismerna som reglerar apotos i neutrofiler kommer att ge en bättre förståelse för ett inflammationsförlopp samt grundläggande kunskaper för utveckling av inflammationsreglerande läkemedel. Rubbningar i det apoptotiska programmet är kända för att vara involverade i många olika sjukdomsbilder. Minskad apoptos leder bl.a. till cancer och autoimmuna sjukdomar, medan en ökning av apoptos leder till neurodegenerativa sjukdomar och AIDS. Det är väldokumenterat att tillförsel av proteinet Fas är ett sätt att inducera apoptos under fysiologiska och patologiska tillstånd. Dysfunktion av Fas-pontentierad-apoptos har visat sig vara inblandad i bland annat carcinogenesis, cancercellers utvecklade resistens mot kemoterapeutiska läkemedel samt autoimmuna sjukdomar.