The role of N-cadherin and S1P/S1P1 in pancreas development

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish β-celler producerar insulin som frisätts när blodsockret höjs, t.ex. efter en måltid. Patienter med diabetes saknar de insulinproducerande β-cellerna eller har nedsatt känslighet för insulin. För de patienter som saknar insulin kan det vara svårt att reglera blodsockernivåerna i blodet trots dagliga injektioner med insulin, varför transplanterbara insulinproducerande β-celler skulle kunna vara av stor nytta för dessa patienter. Hittills har försök gjorts med att injicera hormonproducerande celler från donatorer till patienter. Dessa patienter har klarat sig utan insulin i några år men har sedan behövt återgå till insulininjektioner. Ett annat problem med denna behandling är bristen på donatorer. För att komma runt detta görs försök med att framställa insulinproducerande β-celler från humana embryonala stamceller, dvs de stamceller som ger upphov till ett människo-foster. För att driva de humana embryonala stamcellerna till att bli insulinproducerande β-celler behövs forskning om hur dessa celler bildas normalt i bukspottkörtelns utveckling. Tidigt i utvecklingen bildar bukspottkörteln två utbuktningar, så kallade buddar, från tarmen. Dessa två buddar växer sedan samman och bildar bukspottkörteln som består av exokrin och endokrin vävnad samt kanaler. Den exokrina vävnaden bildar de enzymer som används vid matspjälkningen. Dessa enzymer transporteras från de exokrina cellerna via kanalerna till tarmen. Den endokrina vävnaden bildar hormonproducerande celler. Dessa celler utsöndrar hormoner till blodet, t.ex. insulin. I den här avhandlingen har vi fokuserat på blodkärl och proteinet N-cadherins inverkan på bukspottkörtelns utveckling. I det första arbetet har vi använt en musmodell där endast en av de två buddarna bildas. Denna musmodell saknar N-cadherin i embryots alla celler. Detta leder till att embryot dör tidigt under utveckling på grund av avsaknad av blodcirkulation. Forskare har visat att signalsubstanser ifrån blodcirkulationen är viktigt för bukspottkörtelns utveckling. Här har vi visat att plasma ifrån blodet är kapabel till att bilda den budd som saknas i musmodellen. Vi har även identifierat en lipid, sphingosine-1-phosphate (S1P1), som är nödvändig för bildandet av budden. I det andra arbetet har vi använt oss av en genmodifierad mus som saknar receptorn S1P1 och har en dramatisk kärldefekt. I denna modell bildas båda buddarna men de är mindre än buddarna hos kontrollmössen, även storleken på mage, lever och lungor är mindre. Syftet med det tredje arbetet var att studera hur N-cadherin reglerar bukspottkörtelns utveckling. För att studera hur N-cadherin reglerar bukspottkörtelns utveckling använde vi oss av en musmodell som saknar N-cadherin endast i bukspottkörteln. Resultaten från denna studie i embryon visade att N-cadherin inte har en funktion i utvecklingen av bukspottkörteln eller i bildandet av de hormonproducerande cellerna. N-cadherin har dock visat sig ha en betydelse för utsöndrandet av insulin i vuxna möss. Detta beror på att mindre insulin bildas. Sammanfattningsvis visar våra resultat att bukspottkörteln behöver signaler ifrån blodet, i detta fall sphingosine-1-phosphate, för att initiera bildandet av bukspottkörteln, samt att N-cadherin är viktigt för insulinfrisättningen vid förhöjda nivåer av socker i blodet.